Science | 科學(xué)家發(fā)現(xiàn)AQP5為胃癌干細(xì)胞關(guān)鍵標(biāo)志物，為靶向治療提供新路徑

2026第五屆長三角單細(xì)胞論壇

近日，國際知名期刊《Science》發(fā)表了一項突破性研究，揭示水通道蛋白AQP5在胃幽門區(qū)癌癥干細(xì)胞（CSCs）中的核心作用。該研究通過小鼠和人類多模型實驗證實，AQP5不僅可作為胃癌干細(xì)胞的特異性表面標(biāo)志物，還直接通過WNT、PI3K和MAPK信號通路驅(qū)動腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移。這一發(fā)現(xiàn)為胃癌的靶向治療和再生醫(yī)學(xué)提供了新方向。

AQP5是小鼠和人類胃癌干細(xì)胞的功能性標(biāo)志物

研究背景：胃癌干細(xì)胞的鑒定困境

胃癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移常歸因于癌癥干細(xì)胞的存在，但長期以來其特異性表面標(biāo)志物難以確定。盡管LGR5等標(biāo)記物在小鼠胃干細(xì)胞中已被證實，但其人類同源群體因缺乏分離工具仍不明確。此外，許多候選標(biāo)志物在正常組織中廣泛表達(dá)，限制了其靶向治療的可行性。

核心發(fā)現(xiàn)：AQP5的功能驗證與機制解析

• 特異性富集干細(xì)胞群體

研究團隊通過單細(xì)胞測序和轉(zhuǎn)基因小鼠模型發(fā)現(xiàn)，AQP5在幽門區(qū)胃癌細(xì)胞中高表達(dá)，且與LGR5等經(jīng)典干細(xì)胞標(biāo)記共定位。在功能實驗中，AQP5+細(xì)胞能夠啟動類器官培養(yǎng)并在移植后重建腫瘤，而AQP5?細(xì)胞則無此能力。

在人類胃癌組織中，AQP5在腸型和彌漫型胃癌及其轉(zhuǎn)移灶中顯著高表達(dá)，且細(xì)胞定位異常，提示其與腫瘤惡性進(jìn)展相關(guān)。

• 直接調(diào)控腫瘤生長與轉(zhuǎn)移

通過基因敲除和過表達(dá)實驗，團隊證明AQP5通過招募E3連接酶TRIM21，激活自噬關(guān)鍵蛋白ULK1的泛素化，進(jìn)而增強癌細(xì)胞自我更新和侵襲能力。

機制上，AQP5依賴WNT、PI3K和MAPK信號通路促進(jìn)腫瘤增殖，而他汀類藥物可能通過干預(yù)膽固醇合成通路（如甲羥戊酸途徑）對YAP高活性腸癌產(chǎn)生療效，這為代謝靶向治療提供了線索。

• 靶向AQP5+細(xì)胞抑制腫瘤進(jìn)展

在已建立的腫瘤模型中，選擇性清除AQP5+細(xì)胞可導(dǎo)致腫瘤消退，且重復(fù)消融策略可克服腫瘤塑性帶來的耐藥性。這表明AQP5+細(xì)胞是維持腫瘤長期生長的關(guān)鍵。

臨床意義與未來展望

診斷與治療潛力：AQP5為胃癌干細(xì)胞分離和靶向藥物開發(fā)提供了新工具。例如，基于表面標(biāo)志物的CAR-T療法或小分子抑制劑可能精準(zhǔn)消除CSCs，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。

聯(lián)合檢測策略：類似肝癌中AFP與PIVKA-II的聯(lián)合篩查模式，AQP5有望與現(xiàn)有標(biāo)志物（如CA199、CEA）組合提升胃癌早期診斷靈敏度。

AQP5的發(fā)現(xiàn)不僅揭示了胃癌干細(xì)胞的生物學(xué)特性，更為理解腫瘤微環(huán)境、耐藥性機制提供了模型基礎(chǔ)，針對癌癥干細(xì)胞表面標(biāo)記的療法有望成為“下一代抗癌策略”的核心。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr2428

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