早期脂肪肝通過誘導(dǎo)YAP/TAZ驅(qū)動的細(xì)胞競爭從而抑制腫瘤發(fā)生

導(dǎo)讀

肝細(xì)胞癌（HCC）是一種在全球范圍內(nèi)死亡率較高的癌癥，主要發(fā)生在晚期纖維化或肝硬化等嚴(yán)重肝病患者中。代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝病（MASLD），既往稱為非酒精性脂肪肝病，被認(rèn)為是肝癌最常見且增長最快的風(fēng)險因素之一。然而，也有研究指出，MASLD可能對于肝癌的發(fā)生有抑制作用，MASLD對于肝癌具體的調(diào)控作用有待進(jìn)一步探索。近期，一項發(fā)表于

J Hepatol

研究背景

MASLD被認(rèn)為是肝癌最常見且增長最快的風(fēng)險因素之一，作為一種進(jìn)行性肝病，早期MASLD通常伴有輕微的肝損傷和炎癥，隨著時間的推移可進(jìn)展為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎，其特征為小葉炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變及不同程度的纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化和HCC。

盡管MASLD是HCC的風(fēng)險因素，但目前其如何影響HCC發(fā)展尚不明確。有研究認(rèn)為，MASLD產(chǎn)生的一系列應(yīng)激因素共同驅(qū)動了肝細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，然而也有研究指出MASLD可能產(chǎn)生抑瘤效應(yīng)。總之，早期MASLD如何影響攜帶致癌突變的癌前肝細(xì)胞尚不明確，因此，研究者嘗試在小鼠模型中探索早期MASLD如何影響肝癌的發(fā)展。

研究結(jié)果

• 西方飲食抑制小鼠肝臟腫瘤發(fā)展

研究者首先對比了健康和脂肪變性小鼠肝臟中攜帶癌癥驅(qū)動突變的肝細(xì)胞的發(fā)展。研究者構(gòu)建了表達(dá)人HCC中常見活化的致癌基因（c-Myc、βCateninS45Y、KRasG12V、myr-Akt等）的成年小鼠肝細(xì)胞，將其注射到正常飲食或由高脂、高蔗糖和高膽固醇組成的西方飲食的成年小鼠體內(nèi)。在正常飲食小鼠中，過表達(dá)myr-Akt的肝細(xì)胞發(fā)生了克隆性擴(kuò)增，但在喂食西方飲食的小鼠中，myr-Akt的克隆擴(kuò)增受到抑制，表達(dá)KRasG12V或shp53的克隆不受西方飲食影響。

隨后研究者測試了更容易形成腫瘤的致癌基因組合。在正常飲食小鼠中，βCat-KRas或Akt-shp53過表達(dá)的細(xì)胞分別在5周和16周導(dǎo)致了多灶性HCC的形成，然而在西方飲食小鼠體內(nèi)時，產(chǎn)生的腫瘤更少或未產(chǎn)生腫瘤。這提示西方飲食抑制了由βCat和Akt過表達(dá)驅(qū)動的克隆擴(kuò)增，以及βCat-KRas和Akt-shp53肝臟腫瘤的發(fā)展。這些發(fā)現(xiàn)表明早期MASLD可以抑制由特定致癌突變驅(qū)動的克隆擴(kuò)增和腫瘤發(fā)生。但進(jìn)一步的分析指出，西方飲食并非通過對表達(dá)致癌基因的肝細(xì)胞的惡性重編程進(jìn)行抑制而抑制腫瘤的產(chǎn)生，這提示MASLD的抑瘤效應(yīng)可能源于其他機(jī)制。

• 西方飲食通過凋亡性細(xì)胞死亡觸發(fā)新生肝臟腫瘤的清除

為了進(jìn)一步研究MASLD抑制腫瘤發(fā)展的機(jī)制，研究追蹤了共表達(dá)GFP（作為轉(zhuǎn)染標(biāo)志物）的βCat-KRas轉(zhuǎn)染肝細(xì)胞隨時間的發(fā)展。結(jié)果顯示，在注射2周后，西方飲食和正常飲食小鼠肝臟中βCat-KRas轉(zhuǎn)染細(xì)胞的數(shù)量沒有顯著差異，然而，此后在正常飲食喂養(yǎng)的小鼠中，βCat-KRas細(xì)胞克隆繼續(xù)擴(kuò)張，而在MASLD小鼠中，它們停止生長并逐漸消失。注射后5周，在正常飲食小鼠中，βCat-KRas轉(zhuǎn)染細(xì)胞形成了多個大腫瘤，占肝實質(zhì)的70%，而在MASLD小鼠中，僅剩下幾個小簇。這表明，表達(dá)βCat-KRas的肝細(xì)胞在MASLD肝臟中被清除。進(jìn)一步的分析顯示，MASLD抑制腫瘤形成不依賴于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，而是通過使表達(dá)致癌性βCat-KRas的肝細(xì)胞凋亡而被清除。

• MASLD激活小鼠和人類肝細(xì)胞中的Yap

此前的結(jié)果提示MASLD在肝細(xì)胞中觸發(fā)了一種腫瘤抑制機(jī)制。為了識別這一機(jī)制，研究者探索了西方飲食如何影響正常肝細(xì)胞的基因表達(dá)，通過在不同時間點從對照小鼠和西方飲食喂養(yǎng)的小鼠中純化肝細(xì)胞，研究者發(fā)現(xiàn)，三周后，西方飲食引起了深刻的基因表達(dá)變化，并與肝臟的組織病理學(xué)改變相吻合，包括與炎癥、纖維化和細(xì)胞增殖相關(guān)基因的上調(diào)。第五周時，Yap/Taz特征基因被顯著誘導(dǎo)，Yap和Taz是介導(dǎo)Hippo通路輸出的轉(zhuǎn)錄共激活因子，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和存活，并且常在多種癌癥中過度激活。Yap和Taz在健康肝細(xì)胞中不活躍，但在肝臟損傷和細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中被激活，包括MASLD肝臟中的肝細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)表明MASLD在小鼠肝細(xì)胞中激活了Hippo通路輸出。研究者進(jìn)一步對MASLD患者的肝細(xì)胞進(jìn)行了分析，結(jié)果同樣顯示了YAP被激活。

• 西方飲食通過Yap/Taz驅(qū)動的細(xì)胞競爭觸發(fā)腫瘤起始細(xì)胞的清除

MASLD肝臟中肝細(xì)胞Yap/Taz的激活引出了其如何影響腫瘤發(fā)展的問題。研究者在MASLD肝臟中，選擇性地從肝細(xì)胞而非腫瘤起始細(xì)胞中刪除Yap和Taz，并喂食Yapfl/fl;Tazfl/fl小鼠正常或西方飲食，三周后，注射AAV-Cre以在所有肝細(xì)胞中刪除Yap/Taz，三天后通過將βCat-KRas質(zhì)粒與一個Yap微基因共注射以恢復(fù)腫瘤細(xì)胞中Yap的基礎(chǔ)表達(dá)水平。結(jié)果顯示，在未注射AAV-Cre（即具有野生型肝細(xì)胞）的對照條件下，西方飲食抑制了βCat-KRas-YapWT腫瘤，當(dāng)從非轉(zhuǎn)染肝細(xì)胞中刪除Yap/Taz后，西方飲食不再抑制βCat-KRas-YapWT腫瘤的形成。這些結(jié)果表明了Yap/Taz在清除腫瘤起始細(xì)胞中的必要性，提示瘤周肝細(xì)胞中的Yap/Taz活性介導(dǎo)了西方飲食的非細(xì)胞自主抑瘤效應(yīng)。

• 早期MASLD進(jìn)展至晚期MASH會喪失腫瘤抑制作用

此前研究是在具有早期MASLD特征（脂肪變性和輕度炎癥，但無明顯纖維化）的小鼠中進(jìn)行的，相比之下，人類的HCC主要發(fā)生在具有晚期MASH的患者中，肝臟可能有嚴(yán)重的肝炎、纖維化或肝硬化，以及其他已知促進(jìn)腫瘤發(fā)生的慢性肝損傷特征。這種區(qū)別使研究者假設(shè)MASLD的早期和晚期階段可能對腫瘤發(fā)展產(chǎn)生不同的影響。

在小鼠中，研究者每兩周慢性給予四氯化碳以誘導(dǎo)肝損傷和纖維化，在七周后再注射Akt-shp53質(zhì)粒。結(jié)果顯示，雖然西方飲食小鼠中Akt-shp53轉(zhuǎn)染細(xì)胞被清除，但接受四氯化碳處理的西方飲食小鼠顯示出廣泛的克隆擴(kuò)增并形成了大的HCC結(jié)節(jié)。這些結(jié)果表明，早期MASLD的腫瘤抑制作用在疾病進(jìn)展到伴有慢性肝損傷、炎癥和纖維化的更晚期階段時會喪失。

研究結(jié)論

這項研究揭示了MASLD的腫瘤抑制機(jī)制，通過激活肝細(xì)胞中的YAP/TAZ驅(qū)動細(xì)胞競爭，從而清除鄰近的腫瘤起始細(xì)胞，而且這種效應(yīng)是非細(xì)胞自主的，MASLD中的腫瘤抑制是由微環(huán)境介導(dǎo)的，而非MASLD對腫瘤起始細(xì)胞的直接影響。

此外，研究者指出，MASLD在疾病進(jìn)展的不同階段分別發(fā)揮著抑制腫瘤和促進(jìn)腫瘤的作用。隨著MASLD的進(jìn)展，肝損傷、纖維化和炎癥削弱了早期MASLD的腫瘤抑制作用，使得腫瘤起始細(xì)胞能夠逃避細(xì)胞競爭，經(jīng)歷克隆擴(kuò)增并最終形成腫瘤。

此次研究結(jié)果表明MASLD具有雙重作用：在早期階段可作為腫瘤抑制因子，但在晚期階段可作為腫瘤促進(jìn)因子。因此，MASLD肝臟中新發(fā)腫瘤的命運取決于其促瘤效應(yīng)與抑瘤效應(yīng)之間的平衡。

參考文獻(xiàn)：[1] Algueró-Nadal A, Mol H, Zoppolato E, Kowalczyk W, Sansores-García L, Soheily S, Hillen H, van Huffel L, Van Haele M, Corral-Ibá?ez M, Hoffelner DK, van Grunsven LA, Roskams T, Govaere O, Moya IM, Halder G. Steatotic liver disease induces YAP/TAZ-driven cell competition that can suppress tumor initiation. J Hepatol. 2025 Nov;83(5):1142-1155.

審批編號：CN-174486

有效期至：2026/12/10

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