華中科技大學李子福教授《自然·通訊》：智能納米凝膠實現精準醫療，體積相變技術推動腫瘤治療革新

近年來，納米凝膠作為一種具有三維網絡結構的水凝膠納米顆粒，在生物醫學領域備受關注。其獨特的溫度響應特性，例如基于聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）等材料的體積相變行為，為藥物遞送和疾病治療提供了新思路。然而，如何精確調控納米凝膠的體積相變特性，以滿足不同臨床場景的需求，例如在經導管動脈栓塞術（TAE）中平衡流動性與栓塞強度，或在腫瘤靶向給藥（TTDD）中實現環境觸發釋藥，仍是當前面臨的核心挑戰。

近日，華中科技大學李子福教授系統綜述了具有體積相變特性的納米凝膠及其在生物醫學中的應用。該研究指出，納米凝膠的三維網絡結構由共價交聯劑和大量氫鍵共同支撐，其體積相變行為可通過調節單體、共聚單體、交聯劑、結構、氘代以及環境刺激等因素進行理性設計與精確控制。這一特性使其在TAE和TTDD等定制化醫療應用中展現出巨大潛力，尤其是在相變溫度附近出現的物理化學性質最小值，有望為改進現有腫瘤治療策略提供新途徑。相關論文以“Nanogels with volume phase transition for biomedical applications”為題，發表在

Nature CommunicationsAdvanced Materials

研究通過示意圖系統闡釋了納米凝膠體積相變的調控策略。如圖所示，通過改變單體、共聚單體、交聯劑、結構、氘代和環境刺激等因素，可有效調控納米凝膠體積相變的三個關鍵特征：相變溫度的移動、相變過程的銳度以及相變范圍的大小。這些調控均源于納米凝膠內部氫鍵網絡的變化，從而能夠針對TAE和TTDD等不同應用需求進行定制化設計。

圖1：針對TAE和TTDD定制化生物醫學應用的納米凝膠體積相變理性設計。 依賴于分子內氫鍵（虛線）的變化，可通過調節納米凝膠的單體、共聚單體、交聯劑、結構、氘代和環境刺激，對其體積相變行為的三個關鍵調控方面（移動、銳化和展寬）進行設計。圖中參數按其在對個體體積相變調控中的重要性從上到下排列，其中主要參數展示在頂部。因此，納米凝膠的體積相變可被理性設計以滿足TAE和TTDD中不同的生物醫學應用。 框圖1：具有體積相變特性的納米凝膠。 納米凝膠是可變形的水凝膠納米顆粒，由化學或物理交聯的三維聚合物網絡分散在水溶液中構成。其一個獨特特征是刺激響應的體積相變，表現為溶脹和塌縮的過程。具有體積相變特性的典型納米凝膠基于聚（N-異丙基丙烯酰胺）、聚（N-異丙基甲基丙烯酰胺）和聚（N-乙烯基己內酰胺）。此類體積相變行為可通過調節納米凝膠的單體、共聚單體、交聯劑、結構、氘代和環境刺激而發生移動、銳化和展寬，在經導管動脈栓塞術治療、腫瘤靶向給藥等生物醫學應用中扮演重要角色。

在TAE應用方面，研究展示了一種基于PNIPAM與甲基丙烯酸丁酯共聚的溫敏納米凝膠（PIB）。該材料在體溫附近發生快速溶膠-凝膠轉變，兼具注射時的良好流動性和栓塞時的高機械強度，成功用于肝腫瘤的血管栓塞治療，其效果優于傳統的液態碘化油和固態栓塞材料。這表明，通過精確調控納米凝膠的相變溫度與轉變速度，可實現高效、安全的血管栓塞。

圖2：納米凝膠體積相變的適當移動與銳度對于成功TAE治療的重要性。 具有36.5°C體積相變溫度及適當溶膠-凝膠轉變速度的PIB-1-6150，在針對肝腫瘤的成功TAE治療中，相較于Ivalon?和Lipiodol?，在永久性及外周栓塞方面展現出顯著優勢。

對于TTDD，納米凝膠的相變行為同樣關鍵。例如，通過引入pH響應性共聚單體，可設計出在正常血液pH值下親水、在腫瘤微酸性環境中疏水的“智能”納米凝膠。這種適應性疏水特性可實現藥物在腫瘤部位的特異性釋放。此外，近紅外激光照射可觸發包覆PNIPAM的金納米棒等復合納米凝膠發生相變，實現光熱治療與藥物釋放的協同。

圖3：pH觸發的納米凝膠體積相變移動助力高效TTDD。 pH響應的疏水性自適應納米凝膠在pH 7.4時體積相變溫度約為37.5°C，呈親水性以延長血液循環；在pH 6.5時體積相變溫度約為36.1°C，呈疏水性以實現有效的腫瘤遞送。

圖4：近紅外激光誘導納米凝膠體積相變用于TTDD。 包覆PNIPAM的納米復合材料在808 nm激光激活下，從親水形態轉變為疏水形態，發生收縮和藥物釋放，有助于實現有效的腫瘤靶向熱化療。

研究進一步揭示，在體積相變溫度附近，納米凝膠的多種物理化學性質會出現最小值，如回轉半徑與流體力學半徑之比、體模量、楊氏模量以及其穩定乳液的界面張力。這些最小值特性可被巧妙利用。例如，較低的模量值可增強納米凝膠的變形能力，有助于其穿透致密的腫瘤細胞外基質；而乳液界面張力的最小值則可提升其在血液循環中的穩定性，并在靶點被激活釋放。

圖5：合理利用納米凝膠剛度以促進TTDD。 剛性PNIPMAM納米凝膠在肝臟蓄積和抑制網狀內皮系統清除方面的優勢，與柔軟納米凝膠優異的腫瘤蓄積和滲透能力協同作用，共同優化抗腫瘤療效。

圖6：納米凝膠在體積相變溫度附近物理化學性質最小值在TAE和TTDD中的應用前景。 具體而言，納米凝膠的最小 和體模量有助于在針對實體瘤的TAE治療中實現充分栓塞。納米凝膠的最小楊氏模量在克服腫瘤細胞外基質以實現有效TTDD及避免在正常組織中非特異性蓄積方面發揮重要作用。皮克林乳液的最小界面張力在優化TAE和TTDD方面也展現出巨大潛力。

盡管納米凝膠體積相變技術已在TAE、TTDD乃至細胞行為調控等領域展現出廣闊前景，但其臨床轉化仍面臨諸多挑戰。未來研究需致力于開發響應更多病理信號的新型納米凝膠，借助先進技術原位表征其在生物環境中的復雜行為，并利用機器學習等手段加速具有優化性能納米凝膠的設計。同時，材料的生物相容性、規模化生產的質量控制以及可降解性等問題也需在轉化過程中逐一攻克。總體而言，對納米凝膠體積相變行為的深入理解與精準調控，將為下一代個性化生物醫學應用奠定堅實基礎。