第一三共/默沙東終止B7H3-DXD III 期小細胞肺癌臨床試驗，該如何重新思考ADC

使用deruxtecan作為毒素載荷的抗體-藥物偶聯物（ADC）仍持續受到間質性肺病（ILD）問題的困擾，最新一個備受關注的“受害者”是第一三共/默沙東（Daiichi Sankyo/Merck & Co）的ifinatamab deruxtecan。根據ApexOnco 獲悉，這一靶向B7-H3的 ADC 其關鍵性臨床研究Ideate-Lung02已被全球暫停。

IDeate-Lung02 是一項全球性、多中心、隨機、開放標簽的 III 期臨床試驗，旨在評估ifinatamab deruxtecan(I-DXd) 與醫生選擇的化療方案（安柔比星、魯比替定或拓撲替康）相比，在僅接受過一線鉑類化療后疾病進展的復發性小細胞肺癌 (SCLC) 患者中的療效和安全性。符合條件的患者將被隨機分配接受ifinatamab deruxtecan(12 mg/kg) 或醫生選擇的化療方案。

本研究的雙重主要終點為由盲法獨立中心審查（BICR）評估的客觀緩解率（ORR）和總生存期。次要終點包括研究者評估的ORR，以及由BICR和研究者共同評估的無進展生存期、緩解持續時間、疾病控制率和緩解時間。

根據歐盟臨床試驗注冊網站的信息，暫停的具體原因在于“5級間質性肺病（ILD）事件的發生率高于預期”。這對默沙東而言可能是又一利空消息——該公司于 2023 年從第一三共引進 ifinata-dxd，作為一項巨額 ADC 交易的一部分，首付款高達 55 億美元。

這一事件發生在另一款雙方共同擁有的 ADC——patritumab deruxtecan——美國申報失敗之后。該藥的確證性研究在總生存期（OS）上未能達標，并暴露出包括 ILD 在內的治療相關死亡。2023 年雙方合作協議按項目拆分：patri-dxd對應15 億美元首付款 + 5 億美元即時研發經費；而ifinata-dxd方面，默沙東再次支付了同樣金額。

有關試驗暫停的消息最早出現在歐盟臨床試驗注冊網站上，其中提到法國、荷蘭、德國等10 個歐盟國家出現“臨時暫停”。而捷克、希臘和奧地利的試驗狀態仍顯示為“已獲批準，等待招募”。

不過，在被問及進一步說明時，第一三共向 ApexOnco 表示：“該研究目前處于全球暫停狀態。”默沙東未回應置評請求，目前也尚不清楚為何Ideate-Lung02 被全球臨床暫停這一事實尚未向市場公開披露。

該研究針對的是鉑類治療失敗后的小細胞肺癌（SCLC），是 ifinata-dxd 的三項關鍵性臨床試驗之一。其余兩項——Ideate-Prostate01和Ideate-Esophageal01——根據美國和歐盟注冊信息，仍在招募中，尚未被叫停。

Ideate-Lung02主要基于 II 期數據啟動。2024 年世界肺癌大會（World Lung）上公布的結果已暗示，在高劑量下毒性問題較為突出。盡管當時未出現 ILD 相關死亡，但曾有1 例 2 級 ILD導致治療中止。

ILD并非默沙東獨有的問題，阿斯利（AstraZeneca）也面臨類似挑戰。該公司擁有兩款關鍵的第一三共來源ADC：Enhertu 和Datroway。前者的獲批徹底改變了乳腺癌治療格局，并重新定義了 HER2 陽性的內涵，但其美國說明書中也帶有ILD 和肺炎的黑框警告Datroway則在今年終于艱難通過美國監管審批，其標簽中同樣包含ILD/肺炎警告（雖非黑框）。在 Datroway 的開發過程中，ILD 的出現及其分級方式一直備受困擾；不過監管機構的核心問題在于，該藥多次未能證明總生存期獲益。而 ILD 的問題顯然還未結束：同樣根據歐盟試驗注冊信息，Datroway 的13 項 III 期研究之一——Tropion-Lung15，也已在其涉及的7 個歐盟成員國全部臨時暫停。此次原因并非死亡事件本身，而是“截至目前報告的高等級 ILD 總體病例數增加”。

Tropion-Lung15評估 Datroway 單藥或與Tagrisso聯合治療，相比化療，用于Tagrisso 治療失敗后的 EGFR 突變型非小細胞肺癌（NSCLC）。與 Ideate-Lung02 類似，其在 clinicaltrials.gov 上的狀態也已于 9 月從“招募中”更改為“進行中，未招募”。

目前，外界的目光將轉向第一三共/默沙東合作的第三個希望——靶向CDH6的 ADCraludotatug deruxtecan。迄今披露的有限數據非常亮眼，但同樣也已觀察到ILD的發生。

這是基于 oncologypipeline網站的報道，ILD是否是主要原因暫且放一邊，況且已經有足夠的臨床經驗應對，更多的是臨床風險獲益比的問題。

其實我更想說的一點，ADC正在祛魅，隨著越來越多的靶點被驗證，其療效相比來說并沒有很大的提升，尤其對于B7H3 ADC，我們看到的在小細胞肺癌的臨床數據，各家的療效幾乎相近，同時，也并不受表達的影響。其實我們就要思考里面存在的問題，可能在小細胞肺癌中，B7H3 ADC更多的起到的是一個緩釋作用，而沒有起到更好的TAA依賴的內吞式的細胞毒殺傷，可能真正能夠起到類似的療效的ADC，存在靶點并不多見。

如果大多數ADC，起到緩釋payload的作用。我們就很容易解釋PDL1 ADC為什么能夠起效。復宏漢霖的PDL1 ADC目前的臨床數據也證明了PDL1這種表達并不存在十分明顯優勢的靶點，也依然存在比較不錯的療效，使得我們需要重新思考ADC的機制。

毫無避諱地說，更高表達的TAA無疑能夠促進ADC的療效，但大多數靶點并不存在這種表達的優勢。

所以，ADC存在兩種機制，一種是TAA依賴的殺傷，另一種緩釋帶來的殺傷。如此來看，加上自身免疫治療效果的PDL1為基礎的ADC能否成為后續的重磅ADC，我們期待未來的數據進展。

也必然會有越來越多的此類ADC走向臨床。

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