年度進展丨張清媛教授：乳腺癌ADC藥物相關(guān)治療進展

近年來，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的迅猛發(fā)展為乳腺癌治療帶來了革命性的突破，其應(yīng)用范圍正快速從后線向前線推進，顯著改善了患者的生存結(jié)局與生活質(zhì)量。在人表皮生長因子受體-2（HER2）陽性、HER2低表達以及三陰性乳腺癌（TNBC）等不同亞型中，多項關(guān)鍵臨床研究相繼取得里程碑式成果，不僅重塑了治療格局，也推動臨床實踐向著更加精準化、個體化的方向發(fā)展。為此，康迅網(wǎng)特邀哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張清媛教授，系統(tǒng)梳理乳腺癌領(lǐng)域ADC藥物在前線治療中的最新進展，并深入探討其對臨床路徑優(yōu)化與患者長期預(yù)后的深遠影響。

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康迅網(wǎng)：近年來ADC藥物的發(fā)展極大地改變了乳腺癌的治療格局，其應(yīng)用重心也正從后線向前線推進。能否請您系統(tǒng)地梳理一下，在乳腺癌領(lǐng)域，近期有哪些ADC藥物的前線治療研究取得了里程碑式的進展？這些突破對臨床治療路徑的優(yōu)化和患者生存預(yù)后產(chǎn)生了怎樣的深遠影響？

張清媛教授：在乳腺癌ADC藥物治療領(lǐng)域，近年來確實有多項里程碑式研究成果。例如，HER2 ADC藥物德曲妥珠單抗（T-DXd）在乳腺癌領(lǐng)域開展了“DB”系列研究，其中DB-03研究和DB-04研究奠定了其在HER2陽性和HER2低表達乳腺癌的治療地位，并獲批了相關(guān)的適應(yīng)證。DB-03研究頭對頭對比了T-DXd與恩美曲妥珠單抗，結(jié)果顯示T-DXd在無進展生存期（PFS）上取得了顯著獲益（29.0個月vs.7.2個月，HR=0.30），中位總生存期（OS）達52.6個月，降低27%的死亡風(fēng)險。DB-03研究重塑了HER2陽性二線乳腺癌的治療標(biāo)準，而DB-04研究則在HR+晚期乳腺癌中開創(chuàng)了HER2低表達（IHC 1+或2+/ISH陰性）治療的新時代。DB-04研究結(jié)果顯示，在激素受體（HR）陽性/HER2低表達乳腺癌患者中，T-DXd組的中位PFS絕對值較化療組延長了近5個月（10.1個月vs.5.4個月，HR=0.51，95%CI：0.40~0.64）；中位OS相比化療組延長6個月以上，顯著降低死亡風(fēng)險達36%（23.9個月vs.17.5個月，HR=0.64，95%CI：0.48~0.86）；客觀緩解率達52.6%，而化療組僅為16.3%。基于DB-04研究結(jié)果，在《CSCO乳腺癌診療指南2024》中首次新增了HER2低表達晚期乳腺癌解救質(zhì)量章節(jié)，將T-DXd作為HR+/HER2低表達患者CDK4/6抑制劑治療失敗后的Ⅱ級推薦。

在跨膜糖蛋白（TROP2）ADC中，ASCENT研究是全球首個TROP2 ADC治療TNBC的Ⅲ期研究，在二線及后線TNBC中取得了PFS和OS的雙重獲益（mPFS為5.6個月vs.1.7個月，mOS為12.1個月vs.6.7個月）。而徐兵河院士牽頭的EVER-132-001研究，在中國人群中復(fù)現(xiàn)了ASCENT研究的成功結(jié)果，戈沙妥珠單抗（SG）在中國TNBC患者二線治療中取得了5.6個月的mPFS和14.7個月的mOS。在ASCENT研究、EVER-132-001研究的基礎(chǔ)上，國內(nèi)外多個指南共識均將SG作為TNBC二線治療的高級別標(biāo)準推薦方案。《ESMO在線指南v1.1》甚至將SG治療TNBC賦予ESMO-MCBS最高等級5分，標(biāo)志著其對生存時間、生活質(zhì)量的全面改善。而在今年ASCO和ESMO會議中接連公布的ASCENT-04、03研究，則是SG在TNBC一線人群的進一步探索，分別驗證了SG+免疫治療用于CPS≥10人群療效和SG單藥用于不適宜免疫治療人群的療效。兩項研究在主要終點PFS上均取得了陽性結(jié)果，為TNBC一線治療開啟了全新的探索方向，有望進一步改寫mTNBC的臨床治療格局。

在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療中，SG也通過TROPiCS-02研究和EVER-132-002研究帶來了臨床治療格局的重大改變。在2022 ASCO年會上，TROPiCS-02研究初步結(jié)果首次亮相，對于內(nèi)分泌治療、CDK4/6i及2~4線化療治療進展的HR+晚期乳腺癌患者，SG較醫(yī)生選擇的化療方案（TPC）取得了mPFS（5.5個月vs.4.0個月）及mOS（14.4個月vs.11.2個月）的雙重獲益。基于此研究，美國食品藥品管理局正式批準了SG用于治療HR+/HER2-晚期乳腺癌，使之成為了全球首個該亞型晚期乳腺癌的TROP2 ADC。2024年，TROPiCS-02研究在亞太的橋接注冊Ⅲ期研究——EVER-132-002研究在Nature Medicine正式發(fā)表，在亞洲HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中驗證了SG的PFS、OS雙重獲益。研究結(jié)果顯示，SG組對比TPC組，mPFS為4.3個月vs.4.2個月（HR=0.67），mOS為21.0個月vs.15.3個月（HR=0.64）。基于EVER-132-002研究，國家藥品監(jiān)督管理局在今年3月正式批準了SG治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的適應(yīng)證，使之成為該領(lǐng)域我國首個獲批的TROP2 ADC。

與此同時，國產(chǎn)ADC的發(fā)展勢頭強勁。在HER2陽性乳腺癌領(lǐng)域，維迪西妥單抗（RC48）是首個國產(chǎn)HER2 ADC，在此之后，瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）、 博度曲妥珠單抗（A166）等藥物也相繼上市，為患者帶來更多治療選擇；蘆康沙妥珠單抗（SKB264） 是國內(nèi)首個自主研發(fā)的TROP2 ADC，已獲批晚期TNBC后線治療適應(yīng)證。2025年ESMO大會數(shù)據(jù)顯示，其用于HR+/HER2-乳腺癌（CDK4/6抑制劑經(jīng)治人群），mPFS達8.3個月，較化療降低65%疾病進展風(fēng)險，有望成為“后CDK4/6抑制劑時代”的重要選擇。

這些突破對臨床的影響是多維度的：一方面，治療路徑更精準分層，基于HER2表達水平（陽性、低表達、陰性）和分子亞型（HR+、TNBC），ADC藥物的選擇更加個體化；另一方面，生存預(yù)后顯著改善，不但取得PFS的延長，OS也突破了既往瓶頸，讓“慢病化管理”在乳腺癌領(lǐng)域成為可能。

康迅網(wǎng)：TNBC因其異質(zhì)性強和治療選擇有限，一直是臨床上的巨大挑戰(zhàn)。您認為，ADC藥物在TNBC領(lǐng)域，主要是通過哪些機制打開了新的治療局面？特別是在對于傳統(tǒng)化療和免疫治療反應(yīng)不佳的患者群體中，ADC藥物的出現(xiàn)帶來了怎樣的治療轉(zhuǎn)機和生存希望？

張清媛教授：在TNBC領(lǐng)域，以SG為代表的TROP2 ADC藥物通過多重機制打開了治療新局面。從作用機制來看，ADC藥物由抗體、連接子和載藥三部分組成。以SG為例，其抗體部分是特異性靶向TROP2的人源化IgG1單克隆抗體hRS7，TROP2在88%的TNBC患者中呈中高表達，且在正常組織中表達有限。hRS7與TROP2的親和力很強，能精準識別并結(jié)合TNBC細胞表面的TROP2抗原，然后通過內(nèi)吞作用進入腫瘤細胞，實現(xiàn)精準靶向遞送。SG的載藥SN-38是伊立替康的活性代謝產(chǎn)物，主要通過抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅰ阻止DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮強大的細胞毒性作用，殺死腫瘤細胞。由于SN-38與乳腺癌常用化療藥物作用機制不同，不存在交叉耐藥性，這使得它在TNBC治療中具有獨特優(yōu)勢。此外，SG采用pH敏感性的可裂解連接子CL2A，在腫瘤細胞溶酶體內(nèi)或腫瘤微環(huán)境的酸性環(huán)境中可發(fā)生水解，釋放出的SN-38可滲透進入鄰近腫瘤細胞發(fā)揮旁觀者效應(yīng)，即使對于那些TROP2表達較低或不表達的腫瘤細胞，也能起到殺傷作用，這對于異質(zhì)性強的TNBC尤為重要。

在ASCENT研究中，SG相比單藥化療取得了PFS和OS的雙重獲益，在其中的“二線亞組”中，分析了在既往（新）輔助治療12個月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)，即通常認為“化療難治性”患者二線應(yīng)用SG的情況，在該亞組人群中，SG與TPC的中位PFS分別為5.7個月和1.5個月，OS分別為10.9個月和4.9個月，證實了對于傳統(tǒng)化療難治的患者，SG亦可取得與總體人群相似的療效。

2025年ESMO大會報道并同步發(fā)表在NEJM的ASCENT-03研究，則進一步聚焦一線PD-L1陰性以及不適合免疫治療的患者，提供了SG單藥治療獲益證據(jù)。對比化療（紫杉醇或白蛋白紫杉醇或吉西他濱＋卡鉑），SG在PD-L1陰性以及不適合免疫治療的TNBC一線人群中取得了PFS 2.8個月的延長，疾病進展或死亡風(fēng)險顯著降低38%（9.7vs.6.9個月，HR=0.62）。

然而，對于既往免疫經(jīng)治或耐藥的患者，ADC治療是否能夠帶來額外的獲益，目前的臨床證據(jù)尚不充足，還需要進一步的研究研究探索給臨床更加明確的答案。

康迅網(wǎng)：我們注意到，ASCENT-04研究在今年的ESMO大會上公布了至關(guān)重要的患者報告結(jié)局數(shù)據(jù)，SG聯(lián)合帕博利珠單抗不僅顯著延緩疾病進展，還幫助患者維持身體和角色功能，改善情緒健康，有效控制疼痛與失眠。請問張教授，在ADC藥物一線治療乳腺癌方面，還有哪些振奮人心的成果和大家分享一下？

張清媛教授：今年ESMO大會上，ADC藥物一線治療乳腺癌確實有不少振奮人心的成果。例如ASCENT-04研究公布了患者報告結(jié)局數(shù)據(jù)，SG聯(lián)合免疫在身體、角色和情緒功能，以及疼痛和失眠方面顯示優(yōu)勢。這個結(jié)果意義重大，從患者自身感受出發(fā)，用專門的生活質(zhì)量量表評估，發(fā)現(xiàn)SG聯(lián)合帕博利珠單抗方案，在多個方面都帶來更好的患者感受。這就意味著患者不僅病能治得好，生活質(zhì)量還能有保障。真正體現(xiàn)“以患者為中心”的醫(yī)療本質(zhì)。ASCENT-04研究是第一個證實ADC聯(lián)合免疫治療方案可以一線用于TNBC的三期臨床研究，為TNBC一線治療提供了新的選擇。以前PD-L1陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者，標(biāo)準治療是化療聯(lián)合免疫治療，ASCENT 04表明，SG聯(lián)合帕博利珠單抗使疾病進展或死亡風(fēng)險降低35%，中位無進展生存期從7.8個月提高到了11.2個月，未來有望改變治療指南和臨床實踐。

另外，ADC藥物在乳腺癌的前線治療還有一些其他的成果。比如DESTINY-Breast09研究，顯示德曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗方案在晚期一線治療HER2陽性乳腺癌中，相較于標(biāo)準THP，中位PFS達到了40.7個月，客觀緩解率85.1%，完全緩解率15.1%，且安全性良好。ASCENT-03研究，證實SG單藥作為一線治療方案，用于不適合接受免疫治療的轉(zhuǎn)移性TNBC患者，能把疾病進展或死亡風(fēng)險降低38%，中位無進展生存期從6.9個月提升到9.7個月，客觀緩解率48%，中位緩解持續(xù)時間長達12.2個月。再有就是TROPION-Breast02研究，德達博妥單抗在一線治療不適合接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的、既往未經(jīng)治的局部復(fù)發(fā)不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，相較于化療方案可延長中位PFS和中位OS，疾病進展或復(fù)發(fā)風(fēng)險降低43%，死亡風(fēng)險降低21%。這些成果都說明ADC藥物在乳腺癌一線治療方面有很大的進展和潛力。

康迅網(wǎng)：您在乳腺癌的精準治療領(lǐng)域深耕多年。結(jié)合國家最新推動的“人工智能+醫(yī)療衛(wèi)生”發(fā)展戰(zhàn)略，在您看來，如何利用人工智能（AI）、影像組學(xué)或多組學(xué)數(shù)據(jù)，來進一步優(yōu)化乳腺癌的診療？有哪些富有前景的探索方向？

張清媛教授：結(jié)合我國“人工智能+醫(yī)療衛(wèi)生”戰(zhàn)略，AI與影像組學(xué)、多組學(xué)數(shù)據(jù)融合，可優(yōu)化乳腺癌全程診療。在診斷上，AI能提升早期篩查的精準性，輔助分型；在治療中，通過分析病理影像與多組學(xué)特征，可揭示腫瘤微環(huán)境等深層信息，預(yù)測療效與預(yù)后，解釋臨床異質(zhì)性。未來，通過構(gòu)建多模態(tài)融合模型并推動臨床驗證，AI有望以更低成本實現(xiàn)更個性化的精準診療，助力科研向臨床快速轉(zhuǎn)化。

采訪專家丨哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 張清媛教授