年度進展丨張清媛教授：乳腺癌ADC藥物相關治療進展

近年來，抗體偶聯藥物（ADC）的迅猛發展為乳腺癌治療帶來了革命性的突破，其應用范圍正快速從后線向前線推進，顯著改善了患者的生存結局與生活質量。在人表皮生長因子受體-2（HER2）陽性、HER2低表達以及三陰性乳腺癌（TNBC）等不同亞型中，多項關鍵臨床研究相繼取得里程碑式成果，不僅重塑了治療格局，也推動臨床實踐向著更加精準化、個體化的方向發展。為此，康迅網特邀哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院張清媛教授，系統梳理乳腺癌領域ADC藥物在前線治療中的最新進展，并深入探討其對臨床路徑優化與患者長期預后的深遠影響。

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康迅網：近年來ADC藥物的發展極大地改變了乳腺癌的治療格局，其應用重心也正從后線向前線推進。能否請您系統地梳理一下，在乳腺癌領域，近期有哪些ADC藥物的前線治療研究取得了里程碑式的進展？這些突破對臨床治療路徑的優化和患者生存預后產生了怎樣的深遠影響？

張清媛教授：在乳腺癌ADC藥物治療領域，近年來確實有多項里程碑式研究成果。例如，HER2 ADC藥物德曲妥珠單抗（T-DXd）在乳腺癌領域開展了“DB”系列研究，其中DB-03研究和DB-04研究奠定了其在HER2陽性和HER2低表達乳腺癌的治療地位，并獲批了相關的適應證。DB-03研究頭對頭對比了T-DXd與恩美曲妥珠單抗，結果顯示T-DXd在無進展生存期（PFS）上取得了顯著獲益（29.0個月vs.7.2個月，HR=0.30），中位總生存期（OS）達52.6個月，降低27%的死亡風險。DB-03研究重塑了HER2陽性二線乳腺癌的治療標準，而DB-04研究則在HR+晚期乳腺癌中開創了HER2低表達（IHC 1+或2+/ISH陰性）治療的新時代。DB-04研究結果顯示，在激素受體（HR）陽性/HER2低表達乳腺癌患者中，T-DXd組的中位PFS絕對值較化療組延長了近5個月（10.1個月vs.5.4個月，HR=0.51，95%CI：0.40~0.64）；中位OS相比化療組延長6個月以上，顯著降低死亡風險達36%（23.9個月vs.17.5個月，HR=0.64，95%CI：0.48~0.86）；客觀緩解率達52.6%，而化療組僅為16.3%。基于DB-04研究結果，在《CSCO乳腺癌診療指南2024》中首次新增了HER2低表達晚期乳腺癌解救質量章節，將T-DXd作為HR+/HER2低表達患者CDK4/6抑制劑治療失敗后的Ⅱ級推薦。

在跨膜糖蛋白（TROP2）ADC中，ASCENT研究是全球首個TROP2 ADC治療TNBC的Ⅲ期研究，在二線及后線TNBC中取得了PFS和OS的雙重獲益（mPFS為5.6個月vs.1.7個月，mOS為12.1個月vs.6.7個月）。而徐兵河院士牽頭的EVER-132-001研究，在中國人群中復現了ASCENT研究的成功結果，戈沙妥珠單抗（SG）在中國TNBC患者二線治療中取得了5.6個月的mPFS和14.7個月的mOS。在ASCENT研究、EVER-132-001研究的基礎上，國內外多個指南共識均將SG作為TNBC二線治療的高級別標準推薦方案。《ESMO在線指南v1.1》甚至將SG治療TNBC賦予ESMO-MCBS最高等級5分，標志著其對生存時間、生活質量的全面改善。而在今年ASCO和ESMO會議中接連公布的ASCENT-04、03研究，則是SG在TNBC一線人群的進一步探索，分別驗證了SG+免疫治療用于CPS≥10人群療效和SG單藥用于不適宜免疫治療人群的療效。兩項研究在主要終點PFS上均取得了陽性結果，為TNBC一線治療開啟了全新的探索方向，有望進一步改寫mTNBC的臨床治療格局。

在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療中，SG也通過TROPiCS-02研究和EVER-132-002研究帶來了臨床治療格局的重大改變。在2022 ASCO年會上，TROPiCS-02研究初步結果首次亮相，對于內分泌治療、CDK4/6i及2~4線化療治療進展的HR+晚期乳腺癌患者，SG較醫生選擇的化療方案（TPC）取得了mPFS（5.5個月vs.4.0個月）及mOS（14.4個月vs.11.2個月）的雙重獲益。基于此研究，美國食品藥品管理局正式批準了SG用于治療HR+/HER2-晚期乳腺癌，使之成為了全球首個該亞型晚期乳腺癌的TROP2 ADC。2024年，TROPiCS-02研究在亞太的橋接注冊Ⅲ期研究——EVER-132-002研究在Nature Medicine正式發表，在亞洲HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中驗證了SG的PFS、OS雙重獲益。研究結果顯示，SG組對比TPC組，mPFS為4.3個月vs.4.2個月（HR=0.67），mOS為21.0個月vs.15.3個月（HR=0.64）。基于EVER-132-002研究，國家藥品監督管理局在今年3月正式批準了SG治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的適應證，使之成為該領域我國首個獲批的TROP2 ADC。

與此同時，國產ADC的發展勢頭強勁。在HER2陽性乳腺癌領域，維迪西妥單抗（RC48）是首個國產HER2 ADC，在此之后，瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）、 博度曲妥珠單抗（A166）等藥物也相繼上市，為患者帶來更多治療選擇；蘆康沙妥珠單抗（SKB264） 是國內首個自主研發的TROP2 ADC，已獲批晚期TNBC后線治療適應證。2025年ESMO大會數據顯示，其用于HR+/HER2-乳腺癌（CDK4/6抑制劑經治人群），mPFS達8.3個月，較化療降低65%疾病進展風險，有望成為“后CDK4/6抑制劑時代”的重要選擇。

這些突破對臨床的影響是多維度的：一方面，治療路徑更精準分層，基于HER2表達水平（陽性、低表達、陰性）和分子亞型（HR+、TNBC），ADC藥物的選擇更加個體化；另一方面，生存預后顯著改善，不但取得PFS的延長，OS也突破了既往瓶頸，讓“慢病化管理”在乳腺癌領域成為可能。

康迅網：TNBC因其異質性強和治療選擇有限，一直是臨床上的巨大挑戰。您認為，ADC藥物在TNBC領域，主要是通過哪些機制打開了新的治療局面？特別是在對于傳統化療和免疫治療反應不佳的患者群體中，ADC藥物的出現帶來了怎樣的治療轉機和生存希望？

張清媛教授：在TNBC領域，以SG為代表的TROP2 ADC藥物通過多重機制打開了治療新局面。從作用機制來看，ADC藥物由抗體、連接子和載藥三部分組成。以SG為例，其抗體部分是特異性靶向TROP2的人源化IgG1單克隆抗體hRS7，TROP2在88%的TNBC患者中呈中高表達，且在正常組織中表達有限。hRS7與TROP2的親和力很強，能精準識別并結合TNBC細胞表面的TROP2抗原，然后通過內吞作用進入腫瘤細胞，實現精準靶向遞送。SG的載藥SN-38是伊立替康的活性代謝產物，主要通過抑制拓撲異構酶Ⅰ阻止DNA的復制和轉錄，從而發揮強大的細胞毒性作用，殺死腫瘤細胞。由于SN-38與乳腺癌常用化療藥物作用機制不同，不存在交叉耐藥性，這使得它在TNBC治療中具有獨特優勢。此外，SG采用pH敏感性的可裂解連接子CL2A，在腫瘤細胞溶酶體內或腫瘤微環境的酸性環境中可發生水解，釋放出的SN-38可滲透進入鄰近腫瘤細胞發揮旁觀者效應，即使對于那些TROP2表達較低或不表達的腫瘤細胞，也能起到殺傷作用，這對于異質性強的TNBC尤為重要。

在ASCENT研究中，SG相比單藥化療取得了PFS和OS的雙重獲益，在其中的“二線亞組”中，分析了在既往（新）輔助治療12個月內疾病復發，即通常認為“化療難治性”患者二線應用SG的情況，在該亞組人群中，SG與TPC的中位PFS分別為5.7個月和1.5個月，OS分別為10.9個月和4.9個月，證實了對于傳統化療難治的患者，SG亦可取得與總體人群相似的療效。

2025年ESMO大會報道并同步發表在NEJM的ASCENT-03研究，則進一步聚焦一線PD-L1陰性以及不適合免疫治療的患者，提供了SG單藥治療獲益證據。對比化療（紫杉醇或白蛋白紫杉醇或吉西他濱＋卡鉑），SG在PD-L1陰性以及不適合免疫治療的TNBC一線人群中取得了PFS 2.8個月的延長，疾病進展或死亡風險顯著降低38%（9.7vs.6.9個月，HR=0.62）。

然而，對于既往免疫經治或耐藥的患者，ADC治療是否能夠帶來額外的獲益，目前的臨床證據尚不充足，還需要進一步的研究研究探索給臨床更加明確的答案。

康迅網：我們注意到，ASCENT-04研究在今年的ESMO大會上公布了至關重要的患者報告結局數據，SG聯合帕博利珠單抗不僅顯著延緩疾病進展，還幫助患者維持身體和角色功能，改善情緒健康，有效控制疼痛與失眠。請問張教授，在ADC藥物一線治療乳腺癌方面，還有哪些振奮人心的成果和大家分享一下？

張清媛教授：今年ESMO大會上，ADC藥物一線治療乳腺癌確實有不少振奮人心的成果。例如ASCENT-04研究公布了患者報告結局數據，SG聯合免疫在身體、角色和情緒功能，以及疼痛和失眠方面顯示優勢。這個結果意義重大，從患者自身感受出發，用專門的生活質量量表評估，發現SG聯合帕博利珠單抗方案，在多個方面都帶來更好的患者感受。這就意味著患者不僅病能治得好，生活質量還能有保障。真正體現“以患者為中心”的醫療本質。ASCENT-04研究是第一個證實ADC聯合免疫治療方案可以一線用于TNBC的三期臨床研究，為TNBC一線治療提供了新的選擇。以前PD-L1陽性的局部晚期或轉移性TNBC患者，標準治療是化療聯合免疫治療，ASCENT 04表明，SG聯合帕博利珠單抗使疾病進展或死亡風險降低35%，中位無進展生存期從7.8個月提高到了11.2個月，未來有望改變治療指南和臨床實踐。

另外，ADC藥物在乳腺癌的前線治療還有一些其他的成果。比如DESTINY-Breast09研究，顯示德曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗方案在晚期一線治療HER2陽性乳腺癌中，相較于標準THP，中位PFS達到了40.7個月，客觀緩解率85.1%，完全緩解率15.1%，且安全性良好。ASCENT-03研究，證實SG單藥作為一線治療方案，用于不適合接受免疫治療的轉移性TNBC患者，能把疾病進展或死亡風險降低38%，中位無進展生存期從6.9個月提升到9.7個月，客觀緩解率48%，中位緩解持續時間長達12.2個月。再有就是TROPION-Breast02研究，德達博妥單抗在一線治療不適合接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的、既往未經治的局部復發不可手術或轉移性TNBC患者中，相較于化療方案可延長中位PFS和中位OS，疾病進展或復發風險降低43%，死亡風險降低21%。這些成果都說明ADC藥物在乳腺癌一線治療方面有很大的進展和潛力。

康迅網：您在乳腺癌的精準治療領域深耕多年。結合國家最新推動的“人工智能+醫療衛生”發展戰略，在您看來，如何利用人工智能（AI）、影像組學或多組學數據，來進一步優化乳腺癌的診療？有哪些富有前景的探索方向？

張清媛教授：結合我國“人工智能+醫療衛生”戰略，AI與影像組學、多組學數據融合，可優化乳腺癌全程診療。在診斷上，AI能提升早期篩查的精準性，輔助分型；在治療中，通過分析病理影像與多組學特征，可揭示腫瘤微環境等深層信息，預測療效與預后，解釋臨床異質性。未來，通過構建多模態融合模型并推動臨床驗證，AI有望以更低成本實現更個性化的精準診療，助力科研向臨床快速轉化。

采訪專家丨哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院 張清媛教授