CACA專家說-STAR TALK | 楊福俊教授：非免疫治療模式下，安羅替尼聯(lián)合同步放化療為SCLC患者帶來臨床獲益

編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項成果的發(fā)表，都離不開醫(yī)者堅持卓越的付出。由中國抗癌協(xié)會指導(dǎo)、中國抗癌協(xié)會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期腫瘤醫(yī)學(xué)論壇特邀山東大學(xué)附屬威海市立醫(yī)院楊福俊教授接受專訪，就“安羅替尼聯(lián)合同步放化療（cCRT）治療小細(xì)胞肺癌：一項前瞻性研究”展開詳細(xì)討論。

?特邀嘉賓?

楊福俊

山東大學(xué)附屬威海市立醫(yī)院

醫(yī)學(xué)博士 碩導(dǎo) 腫瘤醫(yī)學(xué)中心 主任

中國醫(yī)師協(xié)會放射腫瘤治療醫(yī)師分會委員

中國抗癌協(xié)會放射醫(yī)學(xué)專委會委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會疑難腫瘤專委會委員

山東省醫(yī)師協(xié)會放療醫(yī)師分會副主委

山東省醫(yī)師協(xié)會腫瘤微創(chuàng)分會副主委

山東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腫瘤專委會副主委

山東省醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會常委

山東省醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會委員

威海市醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)專委會主任委員

威海市腫瘤質(zhì)控中心常務(wù)副主任

《中華腫瘤防治雜志》編委

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：由您牽頭開展的【安羅替尼聯(lián)合同步放化療（cCRT）治療小細(xì)胞肺癌：一項前瞻性研究】在2025年第十三屆亞洲臨床腫瘤學(xué)會聯(lián)盟（FACO）大會上公布。作為主要研究者，能否請您介紹下開展該研究的初衷以及研究設(shè)計？

楊福俊教授：

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性強、預(yù)后差的肺癌類型，約占所有肺癌病例的13-15%，具有早期不易發(fā)現(xiàn)、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的特點[1]。約30%的SCLC患者確診時處于局限期（LS-SCLC），其余70%則被診斷為廣泛期SCLC（ES-SCLC）[2]。在免疫治療尚未進入NCCN和CSCO指南之前，全身化療是SCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，且沒有標(biāo)準(zhǔn)的維持治療方案，全身化療方案的中位無進展生存期（PFS）3-5個月，中位總生存期（OS）8-11.5個月[3,4]。在研究設(shè)計之初，隨著CASPIAN、IMpower133研究的數(shù)據(jù)公布，ES-SCLC剛剛跨入免疫治療時代，盡管一系列免疫治療取得了PFS或OS的陽性結(jié)果，但臨床療效提升幅度有限，中位PFS提升約1個月，中位OS提升約為2-3個月[3,5]。與此同時，同步/序貫放化療（cCRT/sCRT）仍是不可手術(shù)LS-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，這種治療模式帶來的中位PFS集中在12-18個月，中位OS為24-30個月[6,7]。探索可行的聯(lián)合治療方案以期延長不可手術(shù)SCLC的生存是臨床急需解決的問題之一。然而，鑒于免疫治療可能增加放射性肺炎風(fēng)險及經(jīng)濟因素的考量，基于放化療的新型聯(lián)合治療方案探索仍具必要性。

安羅替尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能夠靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα/β、c-Kit等靶點，可通過調(diào)控腫瘤血管基質(zhì)重編程、腫瘤細(xì)胞重編程和免疫微環(huán)境重編程發(fā)揮抗腫瘤作用[8]，該藥物已在多種實體瘤中顯示出抗腫瘤活性且既往已獲批SCLC及NSCLC的三線及以上的適應(yīng)癥。肺癌小鼠模型研究證實安羅替尼可以抑制HIF-1α表達、改善腫瘤組織缺氧，聯(lián)合放療提高抗腫瘤治療的療效[9]。值得一提的是，傳統(tǒng)觀念中認(rèn)為該藥物主要是發(fā)揮抗血管生成的作用，但小細(xì)胞肺癌初期主要是淋巴道轉(zhuǎn)移，且影像學(xué)提示有乏血供的特點。我們結(jié)合該藥物多靶點的機制推測，其在SCLC中是通過重編程抑制淋巴管的生成、抑制腫瘤細(xì)胞的遷移生長進而起到抑瘤和聯(lián)合治療增敏的作用。

基于以上背景，我們設(shè)計了一項前瞻性研究，旨在評估安羅替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案（依托泊苷+順鉑或卡鉑）和同步放療在不可手術(shù)SCLC患者中的安全性和有效性[10]。研究的主要入選標(biāo)準(zhǔn)包括：經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實的不可手術(shù)的SCLC患者，既往未接受過系統(tǒng)性治療，年齡≥18歲，ECOG PS評分0-2分。所有患者均接受安羅替尼聯(lián)合化療至少1個周期后，對患者進行評估，合適的患者加入放療，進行同步放化療2個周期，此后進行安羅替尼聯(lián)合化療（化療總周期不超過6個）；所有誘導(dǎo)治療結(jié)束后進行安羅替尼單藥維持治療，直至疾病進展、出現(xiàn)不可耐受的毒性或治療滿1年。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：請您詳細(xì)介紹一下這項研究的結(jié)果及其臨床意義。

楊福俊教授：

在2021年9月至2025年1月期間，我們共納入了30例患者，中位隨訪時間為21.1個月。患者的中位年齡為64.5歲，男性占80.0%，其中22例患者為LS-SCLC，8例患者為傳統(tǒng)分期定義的ES-SCLC。研究結(jié)果顯示，安羅替尼聯(lián)合cCRT在SCLC患者中展現(xiàn)出顯著的療效。在意向治療（ITT）人群中，中位PFS為13.5個月（95% CI：11.5-15.6），中位OS尚未達到（圖1）。在22例LS-SCLC患者中，中位PFS為13.0個月（95% CI：9.4-16.6），中位OS同樣尚未達到。在傳統(tǒng)分期定義的8例可以接受同步放化療的ES-SCLC患者中，中位PFS為13.6個月（95% CI：4.7-22.5），中位OS為19.3個月（95%CI：9.3-29.3）（圖2和3）。

圖1 ITT人群的PFS和OS曲線圖

圖2 LS-SCLC亞組人群的PFS和OS曲線圖

圖3 ES-SCLC亞組人群的PFS和OS曲線圖

在療效評估方面，3例患者（10.0%）達到完全緩解（CR），20例患者（66.7%）顯示部分緩解（PR），6例患者（20.0%）病情穩(wěn)定（SD），僅1例患者（3.3%）出現(xiàn)疾病進展（PD）。客觀緩解率（ORR）為76.7%，疾病控制率（DCR）高達96.7%。這些數(shù)據(jù)表明，該藥物聯(lián)合cCRT能夠有效控制腫瘤生長，延長患者的生存期。

在安全性方面，21例患者（70.0%）至少出現(xiàn)過一次治療相關(guān)不良事件（TRAEs），其中最常見的是骨髓抑制（26.7%）、高血壓（23.3%）和血小板減少（13.3%）。3級或4級TRAEs發(fā)生于11例患者（36.7%），其中骨髓抑制和高血壓最為常見。盡管存在一些副作用，但總體而言，該藥物聯(lián)合cCRT的耐受性良好，未出現(xiàn)預(yù)期外的毒性事件。我們目前仍在進一步隨診放射性肺炎的情況，期待進一步數(shù)據(jù)更新給出有價值的參考意見。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：請您談?wù)勥@項研究的未來展望以及您對SCLC治療領(lǐng)域的看法。

楊福俊教授：

目前，化療聯(lián)合免疫誘導(dǎo)治療后免疫單藥維持是ES-SCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療，在2025年以前，ES-SCLC III期臨床研究化免方案中位OS在12-15個月左右[11]，2025 CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南基于ETER701研究新增推薦化療聯(lián)合貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼誘導(dǎo)后貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼維持治療[12]，這種治療模式中位OS 達到19.3個月；2026 V2版NCCN小細(xì)胞肺癌指南基于IMforte研究新增阿替利珠單抗聯(lián)合化療誘導(dǎo)后蘆比替定聯(lián)合阿替利珠單抗作為維持治療并帶來了約16.4個月的中位OS[13]。和現(xiàn)有數(shù)據(jù)對比，這項研究的初步結(jié)果令人鼓舞，在放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合安羅替尼，這種非免疫治療模式下，ES-SCLC的中位PFS達13.6個月，中位OS長達19.3個月[10]，顯示出該藥物聯(lián)合同步放化療在ES-SCLC治療中的潛力。另外，在LS-SCLC領(lǐng)域，同步放化療一直是標(biāo)準(zhǔn)治療，這種治療模式帶來的中位PFS集中在12-18個月，中位OS為24-30個月[6,7]。直至今年，2025 V4版NCCN小細(xì)胞肺癌指南和2025CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南均基于ADRIATIC研究，將同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療方案納入到LS-SCLC治療推薦中[14]。ADRIATIC研究的治療模式將LS-SCLC的中位PFS和中位OS分別延長至16.6個月、55.9個月（自隨機化開始）。本研究的創(chuàng)新之處在于在當(dāng)時沒有標(biāo)準(zhǔn)維持治療方案的背景下，嘗試將多靶點抗血管生成藥物安羅替尼介入到放化療過程中并選擇將其單藥作為后續(xù)的維持治療，從結(jié)果來看，這種治療模式下患者的中位PFS達13.0個月，中位OS尚未達到[10]。該藥物的介入有望在標(biāo)準(zhǔn)放化療基礎(chǔ)上進一步提升治療的療效。本研究補充了SCLC非免疫治療模式下抗血管生成藥物聯(lián)合同步放化療治療模式的研究數(shù)據(jù)。

當(dāng)然，本研究尚有局限，由于樣本量較小且隨訪時間有限，加之學(xué)界對臨床分期存在一定爭議，對純小細(xì)胞成分與混合型小細(xì)胞成分尚缺少鑒別判斷標(biāo)準(zhǔn)，研究結(jié)果仍需通過更大規(guī)模、更多分層因素及更長期隨訪的研究來驗證。我認(rèn)為，未來的研究方向可以包括：1）擴大樣本量，進行多中心、隨機對照試驗，以進一步驗證抗血管生成藥物聯(lián)合cCRT的療效和安全性；2）探索抗血管生成藥物、放療和化療與其他新型治療方案（如免疫治療、ADC類藥物治療）的聯(lián)合應(yīng)用，以期進一步提高治療效果；3）深入研究抗血管生成藥物的抗血管生成之外的其他作用機制，特別是其在增強放化療效果方面及降低放射損傷方面的具體機制，為臨床應(yīng)用提供更堅實的理論基礎(chǔ)。

在SCLC治療領(lǐng)域，盡管近年來取得了一些進展，但總體而言，因為人種差異、地區(qū)差異、醫(yī)療水平差異的不同，整體治療效果仍然不盡如人意。傳統(tǒng)的化療和放療方案雖然能在短期內(nèi)控制腫瘤，但長期生存率仍然較低。免疫治療的引入為SCLC患者帶來了新的希望，但并非所有患者都能從中獲益，且副作用和成本問題也不容忽視。因此，未來的治療策略應(yīng)更加注重個體化治療，根據(jù)患者的分子特征和臨床特征，制定更加精準(zhǔn)的個性化治療方案。

此外，腫瘤的異質(zhì)性和耐藥性是SCLC治療中面臨的重大挑戰(zhàn)。未來的研究應(yīng)致力于開發(fā)新的治療靶點和策略，以克服這些障礙。例如，早期篩查發(fā)現(xiàn)、首診的規(guī)范化多學(xué)科會診、異質(zhì)性研究、靶向腫瘤微環(huán)境、細(xì)胞信號通路以及腫瘤干細(xì)胞的研究，可能為SCLC的治療提供新的思路。

總之，安羅替尼聯(lián)合cCRT的研究為SCLC的治療帶來了新的希望，但仍有很長的路要走。我們期待通過持續(xù)的研究和創(chuàng)新，能夠為SCLC患者帶來更簡潔有效的治療方案，改善他們的預(yù)后和生活質(zhì)量。

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楊福俊教授 編輯：三一

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