上海
肌萎縮側索硬化癥（ALS，漸凍癥）是一種致命的神經退行性疾病，患者生存期存在顯著差異——大多數人在診斷后僅能存活3-5年，而著名物理學家霍金卻與疾病共存了55年。這種生存異質性一直困擾著醫學界。近日，同濟大學醫學院張明教授團隊等在權威期刊《eBioMedicine》（柳葉刀子刊）發表一項重磅多組學研究：首次通過整合基因組和表觀基因組數據，揭示了BAG6基因的甲基化狀態是ALS生存期的潛在跨人群預后標志物。
研究流程圖
研究背景：ALS生存期的巨大差異與未知機制
ALS患者跨人群薈萃分析中常見SNPs/Indels與疾病生存期的全基因組關聯
ALS患者生存期差異巨大，雖有10%-20%的患者生存期超過5年，但絕大多數患者在發病后3-5年內因呼吸衰竭去世。這種臨床異質性的背后機制一直不明。
先前研究已確定一些與ALS生存期相關的遺傳因素，如ATXN2、C9orf72和FUS基因變異與較短生存期相關，而年輕發病、肢體（非延髓）起病及規范治療則與較長生存期相關。
然而，這些研究主要集中在歐洲裔人群，表觀遺傳修飾在ALS生存期中的作用，尤其是在不同人群中的一致性標志物仍有待探索。
ALS患者跨人群薈萃分析中CpG位點的全基因組DNA甲基化與疾病生存期的關聯
研究方法：跨人群多組學分析
ALS患者跨人群薈萃分析中CpG-SNPs的全基因組DNA甲基化與疾病生存期的關聯
該研究招募了294名中國和264名加拿大ALS患者，進行了全基因組測序和DNA甲基化分析。
研究人員采用Cox比例風險模型，分別對中加兩個隊列進行遺傳變異、CpG位點甲基化和CpG-SNPs的生存分析，隨后進行跨人群薈萃分析。
在發現階段后，研究團隊在包含204名患者的獨立中國隊列中驗證了重要發現。此外，還分析了TargetALS數據庫中多種中樞神經系統組織的基因表達數據，以探索DNA甲基化與基因表達的關系。
這種綜合方法使研究人員能夠全面探索遺傳和表觀遺傳因素對ALS生存期的共同影響。
主要發現：遺傳與表觀遺傳因素共同影響ALS生存
BAG6 CpG-SNPs的DNA甲基化與ALS生存期相關
全基因組分析發現，CAV1/CAV2基因座的rs117002347變異與ALS生存期存在關聯。表觀基因組分析揭示了88個CpG位點的甲基化水平與ALS生存期顯著相關，這些位點映射到40個基因，富集于AMPK信號通路和細胞骨架相關通路。
尤為重要的是，研究發現BAG6基因的cg27014438位點甲基化與ALS生存期顯著相關，這一發現在中國和加拿大隊列中均一致，并在獨立隊列中得到驗證。
對配對基因組和表觀基因組數據的分析進一步顯示，BAG6 rs28732154基因型可調節cg27014438的甲基化狀態，且該甲基化與血液中BAG6表達相關，表明了一種潛在的機制通路。
機制探索：BAG6甲基化如何影響ALS進展
攜帶不同rs28732154基因型的患者中BAG6 cg27014438的甲基化水平發生改變
BAG6編碼分子伴侶蛋白，可能通過防止TDP-43蛋白的細胞內聚集來影響ALS病理進程。TDP-43蛋白異常聚集是ALS的關鍵神經病理特征。
研究發現，cg27014438高甲基化與較短的ALS生存期顯著相關。在合并隊列中，cg27014438高甲基化組的中位生存時間比低甲基化組短12.3年。
進一步分析表明，BAG6 rs28732154的CC基因型可增加cg27014438的甲基化水平，但這種基因型本身并不直接與生存期相關，表明甲基化狀態而非遺傳變異是影響生存的關鍵因素。
表觀遺傳變化可能反映環境因素（如吸煙、頭部損傷）對ALS疾病進展的影響，這或許是不同患者生存期差異巨大的原因之一。
研究意義與未來方向
這項研究首次識別出在不同人群中一致的ALS表觀遺傳預后標志物，為ALS精準醫療提供了新工具。針對BAG6相關通路的藥物可能為延長ALS患者生存期提供新策略。
BAG6基因甲基化水平可能成為臨床醫生評估ALS預后的有效工具。未來，醫生或許可以通過簡單的血液檢測，預測患者的疾病進展速度，制定個性化治療策略。
https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(25)00521-3/fulltext
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