ISQP2025 | 李祿金教授：文獻數據結合模型方法支持神經精神類藥物研發的價值與案例

編者按：

神經精神類疾病臨床需求巨大，但其藥物研發因機制不明、模型轉化難、臨床試驗復雜而長期面臨進展緩慢的挑戰。在此背景下，深度挖掘并整合現有文獻證據，通過定量模型填補知識缺口，正成為一種極具價值的研究范式。在2025年第11屆定量藥理學與新藥評價會議（ISQP）上，上海中醫藥大學交叉科學研究院研究員、中國藥理學會定量藥理學會專業委員會副主任委員李祿金教授在主題報告中，系統闡述了如何利用基于模型的薈萃分析等定量方法，整合文獻數據以支持神經精神類藥物的研發決策，并通過一系列詳實的案例展示了該方法在療效比較、試驗優化及轉化研究中的廣泛應用。

一

神經精神藥物研發現狀與文獻數據的價值

神經精神類疾病的藥物研發面臨多重困境。全球超過20%的人口受相關疾病影響，但現有藥物僅對40%–60%的患者有效，且多為癥狀緩解，副作用明顯。研發層面，盡管熱度回升，但創新藥比例極低；其生物學基礎薄弱，機制不明，診斷依賴主觀量表；動物模型轉化性差，臨床前預測常失敗；臨床試驗則因患者招募難、安慰劑效應高、缺乏客觀指標而異常復雜，失敗率高。

面對這些挑戰，充分挖掘和利用已發表的文獻數據成為填補證據缺口的關鍵策略。文獻數據能提供單一試驗無法獲得的全面信息，有助于從多角度深刻理解現有證據，其獲取兼具便利性與經濟性。通過對這些數據進行高水平的Meta分析（薈萃分析），可以產生高質量的循證證據，相關研究常發表于頂級期刊。然而，傳統Meta分析存在局限：通常僅進行療效排序；使用標準化均數差作為效應量，難以直觀反映臨床差異；對試驗間異質性處理不足可能導致結論偏倚；且缺乏對最大效應、起效時間及影響因素等關鍵定量信息的挖掘。

二

基于模型的薈萃分析：超越傳統的新方法

為克服傳統方法的局限，基于模型的薈萃分析（MBMA）應運而生。該方法通過構建時間效應模型來確定最佳療程，構建劑量效應模型來探索最佳給藥劑量，構建協變量模型來識別影響因素。在此基礎上，可進一步開展臨床試驗模擬以優化試驗設計，最終為新藥研發和臨床合理用藥提供不可或缺的定量信息。近年來，MBMA方法逐漸受到認可，相關研究不斷發表于國際頂級期刊。

MBMA的一大核心應用是開展多藥物的定量療效比較，其功能類似于但超越了網狀Meta分析。李祿金教授團隊以曲坦類藥物治療急性期偏頭痛為例進行了展示。該研究旨在全面定量比較7種曲坦類藥物（涵蓋口服、皮下、透皮和鼻噴四種劑型）的療效。研究最終納入了92篇文獻，共99個試驗、47,376名受試者，以用藥后2小時的無痛率和緩解率作為評價指標。

模型定量描述了各藥物的時間-效應與劑量-效應關系。分析結果顯示，在口服劑型中，依來曲坦40mg療效最優，2小時無痛率和緩解率分別為30.9%和37.9%；而那拉曲坦2.5mg療效最低，相應值僅為10.3%和21.6%。皮下給藥的藥效顯著優于口服，而鼻噴給藥與口服相當。在FDA批準的劑量范圍內，舒馬曲坦鼻噴制劑的量效關系最為明顯，劑量從5mg增至20mg可使2小時無痛率和緩解率分別提升16.8%和18.3%。該研究發表后，被《臨床神經病學手冊》引用，并引起了國際頭痛學會藥物試驗委員會前主席Tfelt-Hansen教授的關注。基于該模型，團隊應教授建議計算了“無痛率與緩解率比值”這一新指標，發現舒馬曲坦皮下6mg給藥的比值最高，達0.944，意味著其緩解的頭痛幾乎都達到了無痛程度。

團隊還將此方法應用于其他領域。例如，對19種抗抑郁藥物的療效和安全性進行了對比分析，獲得了其療效分布和不良反應發生率，并以此為外部對照，在校正了住院病人比例和單中心比例等異質性因素后，判定中藥溫膽湯具有突出的抗抑郁療效和開發價值。相關研究發表于《國際神經精神藥理學雜志》。此外，團隊還針對難治性抑郁癥、失眠癥和不寧腿綜合征等疾病開展了多藥物療效比較研究。

三

構建疾病與安慰劑模型：優化試驗與借用歷史數據

除了直接比較藥物，基于文獻數據構建疾病進展模型或安慰劑反應模型也具有重要價值。這些模型可用于評估藥物的有效性、識別影響因素、優化試驗設計，并可通過借用歷史數據來降低當前試驗的樣本量需求，尤其適用于患者稀少的罕見病研究。

例如，團隊建立了阿爾茨海默癥（AD）的疾病進展模型，發現ADAS-Cog（阿爾茨海默病評估量表-認知部分）基線和年齡是疾病進展的顯著影響因素，而發表年份、是否加載給藥則無影響。研究還發現不同地區間疾病進展速度不同，東亞人群的進展明顯慢于歐美人群。這些信息為后續臨床試驗設計提供了關鍵依據。

在肌萎縮側索硬化癥（ALS）的研究中，團隊構建了疾病進展模型，并將其用于一項小樣本II期臨床研究的藥效判定。該研究中安慰劑組僅19例患者，原始數據分析顯示受試藥物療效有優于安慰劑的趨勢（ALSFRS-R量表下降值相差30%），但未達統計學意義。團隊將基于文獻構建的安慰劑組模型作為先驗信息，對該小樣本研究的安慰劑效應進行后驗估計，相當于從歷史數據中“借用了”樣本量。分析后發現，安慰劑效應的后驗估計值與藥物組差異很小，提示藥物可能無效。后續該藥物確實未再開展大樣本臨床研究，間接印證了模型分析的判斷。此外，團隊還成功構建了精神分裂癥、失眠癥和AD神經精神癥狀的疾病進展或安慰劑效應模型。

四

拓展應用：生物標志物、人群外推與臨床前轉化

MBMA方法的應用還可進一步拓展至支持生物標志物驗證、不同人群疾病進程比較以及臨床前數據外推等領域。

在阿爾茨海默癥研究中，與前美國食品藥品監督管理局（FDA）臨床定量藥理審評部部長、瑞寧康生物醫藥創始人/CEO王亞寧博士合作，為了尋找能夠替代或補充變異較大的認知量表的生物標志物，團隊通過分析文獻數據，發現影像學生物標志物Centiloid值（用于定量腦內β淀粉樣蛋白沉積）的變化與CDR-SB（臨床癡呆評定量表-總和 boxes）評分的變化值顯著相關，并建立了定量關系模型。該模型成功預測了Lecanemab、Donanemab和Gantenerumab等最新III期臨床試驗的結局，實測值完全落在模型的預測區間內，證明了Centiloid作為替代終點的可靠性。

在注意力缺陷多動障礙（ADHD）的研究中，為支持從成人向兒童的外推，團隊比較了兒童與成人患者安慰劑組的疾病進程。結果發現，兩者在ADHD評定量表總分這一指標上的疾病進程非常相似，這為后續基于成人數據外推至兒童群體提供了重要依據。

最后，李祿金教授引用了一項外部研究，展示了如何利用文獻數據評估臨床前模型的轉化價值。該研究收集了多種γ-分泌酶抑制劑（γ-secretase inhibitors, GSIs）在小鼠、豚鼠、猴子及人體中的PK/PD數據，通過比較發現，基于小鼠實驗數據預測人體藥效結果最為準確。這提示，未來可基于可靠的小鼠模型數據來預測此類藥物的臨床結局，從而輔助候選藥物的早期選擇與試驗設計優化。

五

總結

綜上所述，整合文獻數據與模型分析的方法已形成一套強大的策略體系，其應用幾乎可覆蓋新藥研發的全過程，從臨床前候選物選擇、臨床試驗設計優化，到上市后療效的再評價與比較，都能提供高質量的定量證據支持。面對神經精神藥物研發的重重困局，這一策略為更高效、更理性地利用現有知識，降低研發風險，最終攻克疾病提供了關鍵的工具與思路。

專家簡介

李祿金

上海中醫藥大學

上海中醫藥大學交叉科學研究院研究員，博士生導師

中國藥理學會定量藥理學會專業委員會副主任委員

2015年入選上海市教委人才培養項目“晨光計劃”

2018年入選上海市衛計委優秀青年醫學人才計劃

2019-2020 英國布里斯托大學人類與健康學院訪問學者

研究方向：模型引導的藥物研發

以第一作者或通訊作者在

JAMA Network Open、British Journal of Sports Medicine、Obesity Reviews

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