Nat. Chem.：光催化，醇與烯烴的直接雙官能團化

1,2-二醇和1,2-氨基醇是藥物分子（如：拉平他樂和達格列凈）、天然產物（如：紫杉醇和腎上腺素）和農用化學品（如：異丙甲草胺）中極為常見的骨架（圖1a），正因如此，化學家們也一直在探索合成它們的新方法。理想情況下，通過兩類簡單易得原料（即烯烴與醇或其它含雜原子親核試劑）的直接加成就可在烯烴C=C雙鍵上安裝兩個雜原子基團，但由于醇和烯烴都富電子，只有當其中一種反應物通過衍生化變得缺電子時（如：將烯烴衍生化為環氧化物/鹵鎓離子）才有可能直接進行加成。這些方法通常需要使用化學計量強氧化劑，因此底物兼容性差且反應步驟繁瑣（圖1b）。近年來，光催化策略為化學家提供了一種更簡便的方法（圖?1c），可以從一系列穩定的前體中生成烷氧基自由基。但對于烯烴雙官能團化反應，烷氧基自由基通常并非由醇制備，而是由烷基（偽）鹵化物在多步合成中通過親核取代產生的，因此它們受到SN2或SN1反應所要求的有限結構變化的影響。此外，一種更方便的方法是直接利用醇原料，這些原料在烯烴加成之前通過光催化質子耦合電子轉移原位轉化為相應的烷氧基自由基，但是這種方法需要將堿與氧化性光催化劑結合使用。

近日，英國曼徹斯特大學的David J. Procter教授課題組基于Pummerer型反應使用亞砜活化底物，在光催化條件下將簡單和復雜醇轉化為相應的烷氧基自由基（通過形成烷氧基锍鹽前體獲得），再與烯烴進行反應便可生成一系列1,2-二醇和1,2-氨基醇衍生物（圖1d）。值得一提的是，使用光流動體系，該方法可以很容易地從實驗室毫克級規模放大至工業公斤級規模。相關成果發表在Nature Chemistry上。

圖1. 1,2-二醇和1,2-氨基醇結構單元及其構建方法。圖片來源：

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首先，作者選擇甲醇和市售二苯并噻吩S-氧化物2為模板底物來制備烷氧基锍鹽1a，該化合物易分離和表征且能進行大規模合成（產率：86%，3.15 g）；同時1a能在工業環境中以1 kg規模進行制備。如圖2所示，一系列伯醇和仲醇衍生的烷氧基锍鹽（1a-1ah）均能以高產率制備而成，同時沒有觀察到醇氧化產物，盡管只有少數叔醇可以參與該反應（如：1ai）。此外，該反應還能耐受多種官能團，例如：鹵化物（1d、1e、1i、1j、1o、1y、1z、1ad）、氰基（1k）、酯基（1s、1x、1aa、1ab）、砜（1l）、烯烴（1m）、炔烴（1n、1o、1u）、叔醇（1q）、丙烯酸酯（1r）和鄰苯二甲酰亞胺（1p、1s），同時還能耐受對映純醇底物（如：1aa、1ab、1s、1t）。

圖2. 由醇制備的烷氧基锍鹽。圖片來源：

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隨后，作者選擇烷氧基锍鹽1a和4-氯苯乙烯3a為模板底物對光催化烯烴的異雙官能團化反應條件進行優化（圖3），并得到最佳反應條件：即1a和3a在光催化劑PC1（0.1 mol%）、Na2HPO4（50 mol%）、H2O（2.0 equiv）和丙酮的存在下用456?nm LEDs照射3 h，能以83%的產率獲得所需產物4a。此外，通過降低反應溫度并使用光催化劑可以減少2（可能通過1a的水解形成）和2′（通過1a的直接均裂形成）的生成；而在較高反應溫度下，在更多烷氧基锍鹽的存在下觀察到由4a氧化產生的芳基酮副產物，這可能是4a的芐基位置被烷氧基自由基取代。在優化條件下，只觀察到微量的芳基酮副產物。值得一提的是，對照實驗表明光照、光催化劑和丙酮對該反應至關重要，而對溫度、堿和H2O的存在略微敏感。

圖3. 烯烴1,2-烷氧基羥基化反應的優化。圖片來源：

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在最優條件下，作者考察了烯烴的底物范圍（圖4），結果顯示對位（4a-4m、4z和4aa-4ac）、間位（4n-4t）和鄰位（4u-4y）帶有吸/供電子基團的苯乙烯衍生物、多取代苯乙烯衍生物（4ad-4ai）、1-乙烯基萘（4aj）、2-乙烯基萘（4ak）、雜芳基取代的烯烴（4al-4aq）甚至多取代烯烴（4ar-4be）均能兼容該反應，以中等至較好的產率獲得相應產物，而且作者還通過X-射線衍射分析證實了4be的結構。總之，該方法能夠耐受多種取代模式和官能團，凸顯了其廣泛的適用性。然而，該方法目前僅適用于苯乙烯類烯烴，當使用烷基取代的烯烴時，未觀察到產物生成。

圖4. 底物范圍。圖片來源：

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接下來，作者探索了烷氧基锍鹽的底物適用性（圖5a），結果顯示氘代甲醇（4bf）、乙醇（4bg）、β-官能團化的伯醇衍生物（4bh-4bx）甚至仲醇（4by-4cl）和叔醇（4cm）衍生物均能順利進行烯烴雙官能團化反應，以中等至良好的產率獲得相應產物。此外，該反應還能耐受多種官能團，例如：伯鹵化物（4bn、4bo、4bu、4cc、4cd）、氰基（4bm）、砜（4bp）、鄰苯二甲酰亞胺（4bq和受保護氨基酸4bx）、羥基（4br）、酮羰基（4cj）、α,β-不飽和酯（4bs）、烯烴（4bt）、炔烴（4bu、4bv、4cb）、酯基（4bx、4ca、4ce）、內酯（4cf）和縮酮（4bw）。其次，對反應條件稍加修改后，作者成功實現了烯烴的二烷氧基化反應，而先前由二醇合成不對稱1,2-二醚（兩個氧原子上有不同的烷基）卻通常需要高效有毒的烷基化試劑。如圖5b所示，烯烴3a、甲氧基锍鹽1a和一系列醇親核試劑能夠有效地進行反應，如：甲醇（5a）、溴乙醇（5b）、2-（三甲基甲硅烷基）乙醇（5c）、2-甲氧基乙醇（5d）、苯甲醇（5e）、受保護的絲氨酸（5f）、環丁醇（5g）、叔丁醇（5h），從而以中等至良好的產率獲得相應的1,2-二醚。類似地，使用廉價的腈作為共溶劑實現了烯烴3a的1,2-烷氧基酰胺化，并以中等產率分離出酰胺（6a-6h）和痕量的1,2-烷氧基羥基化產物；而使用苯甲腈作為共溶劑時，從肉桂酸乙酯制備了紫杉醇側鏈的類似物6i。

圖5. 烷氧基锍鹽在烯烴光催化雙官能化反應中的應用。圖片來源：

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如圖6a所示，作者選擇甲氧基锍鹽1a和苯乙烯3a為模板底物開發了一個雙進料光流動化學體系，即將1a與丙酮、苯乙烯3a與光催化劑、有機堿、水的兩種等體積溶液以相同的流速混合并冷卻至0?°C，同時發現5分鐘的停留時間足以實現良好的轉化率和優異的產率。基于此，作者將反應放大至千克級規模光流反應器，從1.0 ?kg1a出發，以64%的產率獲得4a。隨后，作者提出了可能的反應機理（圖6b）：首先，光激發PC1在藍光照射下引發烷氧基锍鹽1的單電子轉移（SET）還原并產生高活性的烷氧基自由基I，I與烯烴進行加成反應并產生芐基自由基II，其被PC1+氧化為相應的碳正離子III，從而關閉光催化循環（path a）。然后，碳正離子中間體III被親核試劑（如：水、醇或腈）進攻便可得到烯烴1,2-雙官能團化產物4-6。為了探索提出的反應機理，作者進行了一系列實驗，具體而言：1）Stern-Volmer熒光淬滅研究表明烷氧基锍鹽（如：1a）是PC1激發態的唯一淬滅劑（圖6c），進而支持反應第一步中鹽的SET還原；2）對1a的循環伏安法研究發現其還原電位比PC1激發態更正（圖6d），進一步支持了所提出的SET過程；3）向標準反應條件下加入自由基清除劑2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物后（圖6e），高分辨率質譜（HR-MS）檢測到自由基中間體II攔截的2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基加合物7，進而證實了烷氧基自由基I與烯烴的加成；4）當帶有β-支鏈烷氧基的锍鹽1aj與4-甲基喹啉8在標準條件下進行反應時得到了Minisci型偶聯產物9和由烷氧基自由基物種β-裂解形成的自由基產生的醛10a、10b（圖6f），進而支持了烷氧基自由基的參與；5）HR-MS還檢測到由III與催化循環早期釋放的二苯并噻吩2′反應形成的锍鹽IV，進而證實了芐基碳正離子III的存在；6）1a和3a偶聯得到4a的量子產率（?）為1.02，這表明至少部分參與了自由基鏈機制，其中II還原了起始烷氧基锍鹽1a（圖6b，path b）。

圖6. 放大反應及機理研究。圖片來源：

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總結

David J. Procter教授課題組報道了一種簡便的方法，可在光催化條件下將簡單和復雜的醇轉化為相應的烷氧基自由基（通過生成烷氧基锍鹽），這些烷氧基自由基與烯烴進行反應便可生成1,2-二醇和1,2-氨基醇衍生物。該方法可利用光流動系統輕松地從實驗室規模放大到工業公斤級規模。機理研究表明該光催化循環涉及烷氧基锍鹽的還原并生成烷氧基自由基，該自由基與烯烴發生分子間加成反應。隨后，碳中心自由基加合物的氧化可再生光催化劑，從而完成催化循環。通過烷氧基锍鹽的形成來簡便地活化醇類化合物以用于光化學反應，將有助于未來化學合成的發展。

Activation of alcohols as sulfonium salts in the photocatalytic hetero-difunctionalization of alkenes

Huaibo Zhao, Dario Filippini, Yiding Chen, Albert Gallego-Gamo, Louise S. Natrajan, Lo?c R. E. Pantaine, Ciro Romano, David J. Procter

Nat. Chem

導師介紹

David J. Procter

https://www.x-mol.com/university/faculty/2442