根治乙肝！從駱抗先、李文輝到院士天團(tuán)！

按照感染部位，傳染病學(xué)中病毒分類可大體分為呼吸道病毒（流感病毒、冠狀病毒等）、消化道病毒（柯薩奇病毒、肝炎病毒等）、神經(jīng)系統(tǒng)病毒（乙腦、狂犬病等）、熱病毒（黃熱病毒、登革熱病毒）和生殖道病毒（HIV和HPV等）。肝炎病毒中乙肝病毒可引起嚴(yán)重后果，且治療不徹底，常常是焦點(diǎn)。我們以駱抗先等主編的《乙型肝炎基礎(chǔ)和臨床》以及指南和文獻(xiàn)為依據(jù)，做個(gè)總結(jié)。

1.流行病學(xué)與現(xiàn)狀（結(jié)合最新數(shù)據(jù)）

HBV感染呈世界性分布，約20億人口曾感染，至少4億人口為慢性感染。2006年全國(guó)乙肝普查，乙肝病毒感染率為7.18%，約9300萬(wàn)人；HBc抗體陽(yáng)性率為34.1%，多為自發(fā)清除HBsAg。HBsAg、HBeAg和HBc抗體分別代表現(xiàn)行感染期，感染高傳染期和曾經(jīng)感染。由于疫苗免疫實(shí)施，HBV感染流行率已明顯降低；2014年乙肝流行病學(xué)調(diào)查，1歲~29歲人群已降至2.6%；5歲以下兒童乙肝感染率為1%左右。2020年全國(guó)乙肝普查數(shù)據(jù)顯示（結(jié)果有延后性），乙肝病毒感染率已降至5.86%，5歲以下兒童陽(yáng)性率為0.3%。不過(guò)，無(wú)論是乙肝感染人數(shù)還是比例，我們國(guó)家仍然是TOP1，抵抗乙肝仍然是重任。

按HBsAg陽(yáng)性率<2%、2%～7%和>8%分為低、中和高地方流行區(qū)。目前，我國(guó)已經(jīng)由2006年的高流行區(qū)變?yōu)橹辛餍袇^(qū)。從2005年開始，乙肝疫苗納入兒童計(jì)劃免疫，新生兒免費(fèi)接種。15歲以下兒童，無(wú)論是否完成初次乙肝疫苗免疫，2009年開始均可免費(fèi)補(bǔ)種。

隨著疫苗接種推廣，HBV流行率將進(jìn)一步下降。疫苗接種可能會(huì)造成免疫壓力，導(dǎo)致現(xiàn)行HBV變異，但仍然是針對(duì)HBV感染的最有效手段。當(dāng)然，疫苗的抗體濃度并不是永恒的。它會(huì)隨時(shí)間的推移而逐漸消退。乙肝病毒表面抗體陽(yáng)性持續(xù)時(shí)間有多久？答案因人而異。一般情況下，全程接種乙肝疫苗后，可獲得5~12年的保護(hù)效力。

2.HBV從哪里來(lái)？

關(guān)于HBV起源的各種假說(shuō)都基于核苷和氨基酸的替代變化。目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，人類HBV來(lái)源于猩猩、長(zhǎng)臂猿等靈長(zhǎng)類動(dòng)物，并隨著這些宿主共同演化了1000萬(wàn)~3500萬(wàn)年。HBV進(jìn)化發(fā)生在病毒不斷復(fù)制和突變過(guò)程中（紅皮書p2）。總的來(lái)說(shuō)，HBV起源是個(gè)很難解釋的事情，就像物種起源一樣難搞明白。

嗜肝DNA病毒都有反轉(zhuǎn)錄過(guò)程，其突變率大約在10^-4~10^-5/（位點(diǎn)·年）。一項(xiàng)持續(xù)22年的研究發(fā)現(xiàn)，HBV核苷酸替代率為2.1*10^-5/（位點(diǎn)·年）。因此，HBV不同基因型可能來(lái)源于同一祖先，且這一病毒出現(xiàn)距今約3000年（紅皮書p3）。

但是，一直突變的HBV為什么沒(méi)有變成其他呢？因?yàn)镠BV基因組具有相對(duì)穩(wěn)定性。其突變同時(shí)受到一些因素影響：①基因組各開放讀碼框相互重疊，限制突變發(fā)生；②基因組中的啟動(dòng)子、增強(qiáng)子等多種作用元件為保守序列；③復(fù)制過(guò)程在核內(nèi)，只涉及一個(gè)拷貝的RNA前基因組，無(wú)染色體同源重組。雖然受這些因素限制，但不同基因型HBV核苷酸序列仍有近12%差異（紅皮書p3）。無(wú)論感染哪種基因型HBV，被感染者都有可能成為傳染源。HBV感染第一個(gè)人的情況已經(jīng)無(wú)從知曉，但其傳染病學(xué)特征卻研究得相當(dāng)清楚。

慢性無(wú)癥狀攜帶者，數(shù)量大、活動(dòng)如常、攜帶病毒時(shí)間長(zhǎng)，是HBV傳播最重要的傳染源。慢性無(wú)癥狀攜帶者孕婦作為傳染源意義最重要。孕婦HBsAg陽(yáng)性率與當(dāng)?shù)赝g婦女一致。由于孕產(chǎn)婦的本身特征，HBsAg（+）孕婦HBeAg陽(yáng)性率仍波動(dòng)在30%～50%之間。

急性乙型肝炎病人在潛伏期后期即有傳染性，發(fā)病后活動(dòng)少，傳播有限；慢性乙肝患者病情反復(fù)發(fā)作或遷延不愈，傳染性與病變的活動(dòng)性無(wú)關(guān)，而與血清病毒水平相關(guān)。HBsAg（-）但血清/肝組織中HBV DNA陽(yáng)性者也是潛在的傳染源。（紅皮書 p186）

目前報(bào)道血液傳播、母嬰傳播和性接觸傳播都是HBV可能的傳染方式，但經(jīng)血液途徑可能是HBV傳播的唯一方式。跟HSV對(duì)表皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的多細(xì)胞嗜性不同，HBV為肝細(xì)胞嗜性，對(duì)其他細(xì)胞如表皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等尚無(wú)明確的證據(jù)。

HBV可存在于感染者的血液、體液、細(xì)胞和組織中，常因皮膚或粘膜暴露而傳播。少數(shù)HBeAg陽(yáng)性產(chǎn)婦母乳中也可檢測(cè)到HBsAg和HBV DNA，由于乳鐵蛋白和主動(dòng)免疫原因，母乳喂養(yǎng)并不增加HBV感染率。無(wú)論何種傳播途徑，可能均與血液有關(guān)。另外母嬰傳播、性接觸傳播最終可能還是通過(guò)血液傳播完成，這里不做贅述。

既往未感染或疫苗接種無(wú)應(yīng)答的人都對(duì)HBV易感，HBc抗體、HBe抗體和HBs抗體任一指標(biāo)陽(yáng)性病例對(duì)HBV不再易感。初次感染后4～5月后可出現(xiàn)HBs抗體，一般抗體滴度不高；再次感染后2周HBs抗體水平迅速升高，具有抗感染保護(hù)性。隨著疫苗推廣，急性乙型肝炎病例的發(fā)生率逐漸增加，且以成人為主。吸毒者、監(jiān)獄犯人、性傳播疾病病人、血液透析病人以及醫(yī)護(hù)人員是高危人群。

HBV感染與年齡相關(guān)。HBsAg陽(yáng)性率出生后銳升，20～40歲為高臺(tái)期，然后逐漸降低。HBsAg陽(yáng)性人群的HBeAg檢出率超過(guò)30%，且隨年齡增長(zhǎng)而減低。HBs抗體陽(yáng)性率則隨年齡增加而比例升高。家庭有HBsAg攜帶者，不論與其關(guān)系如何，家人均是高危感染。

3.入侵！入侵！

病毒具有細(xì)胞嗜性，通過(guò)呼吸道、消化道或者泌尿生殖道的皮膚或粘膜感染宿主，并最終引起疾病，比如呼吸道合胞病毒感染呼吸道纖毛上皮細(xì)胞，流感病毒感染呼吸道柱狀上皮細(xì)胞，HSV感染口腔或者生殖道上皮細(xì)胞，HPV感染宮頸粘膜上皮細(xì)胞等。肝炎病毒可以通過(guò)血液循環(huán)，最終達(dá)到肝臟細(xì)胞，進(jìn)行病毒復(fù)制和增殖。因此，血液傳播是肝炎病毒的根本傳播途徑，如輸血、針刺或者皮膚、黏膜破損等。

在病毒學(xué)中，能夠直接與天然病毒粒子結(jié)合的細(xì)胞表面分子通常稱為病毒受體；能夠通過(guò)其他分子間接與天然病毒粒子或與第一步結(jié)合后已發(fā)生構(gòu)象改變病毒粒子結(jié)合的細(xì)胞分子稱為共受體。共受體可以是細(xì)胞表面分子，也可以是游離的細(xì)胞分子。病毒受體和共受體是病毒嗜性（viral tropism）和病毒感染早期的關(guān)鍵步驟，決定病毒能否入侵細(xì)胞，因?yàn)椴《静豢赡芡ㄟ^(guò)細(xì)胞的脂質(zhì)雙分子層直接進(jìn)入細(xì)胞。

HBV如何入侵肝細(xì)胞呢？尋找乙肝病毒受體絕非易事。自巴魯克·布隆伯格在上世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)乙肝病毒后，全球科學(xué)家就前赴后繼、尋找乙肝病毒感染人類肝臟的金鑰匙。但是，40多年過(guò)去了，科學(xué)家們都一無(wú)所獲。2007年，發(fā)現(xiàn)SARS病毒受體ACE2的李文輝回國(guó)加入北京生命科學(xué)研究所，決定尋找乙肝和丁肝病毒的受體。

http://www.nibs.ac.cn/index.php

經(jīng)過(guò)5年多艱苦卓絕的努力，2012年11月，Elife雜志發(fā)表題為Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus的研究論文。李文輝團(tuán)隊(duì)終于找到乙肝和丁肝病毒入侵人體細(xì)胞的共同受體——鈉/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NTCP）。

NTCP是溶質(zhì)載體家族成員之一，該家族包括七個(gè)成員。NTCP在肝細(xì)胞基底外側(cè)膜表達(dá)，主要負(fù)責(zé)對(duì)膽汁酸重?cái)z取。NTCP也與HBV酰化前-S1-脂蛋白相互作用，其結(jié)合物開啟HBV進(jìn)入肝細(xì)胞的第一步。這種新知識(shí)有巨大的潛力，通過(guò)過(guò)表達(dá)NTCP受體可以使HBV非允許細(xì)胞系易受HBV感染。

2014年，研究顯示NTCP的兩個(gè)功能（膽汁酸吸收和HBV進(jìn)入）不是相互獨(dú)立的。通過(guò)NTCP與膽汁酸底物結(jié)合，可以抑制HBV的攝取，反之亦然。利用這一發(fā)現(xiàn)可以打開慢性乙型肝炎一個(gè)新的治療領(lǐng)域。理論上，膽汁酸衍生物或藥物直接與NTCP結(jié)合能抑制HBV進(jìn)入未感染肝細(xì)胞，這將是乙肝研究向前邁出的重要一步。

目前，最廣泛使用的藥物（即核苷-核苷類似物）只抑制HBV DNA復(fù)制，而不抑制HBV感染未感染的肝細(xì)胞。由于肝細(xì)胞自然更替或感染肝細(xì)胞免疫介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，抑制HBV感染未感染的肝細(xì)胞可能會(huì)促進(jìn)慢性乙肝患者病毒清除率。【Hepatitis B in 2014: HBV research moves forward--receptors and reactivation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015 Feb;12(2):70-2】

HBV是嗜肝DNA病毒科病毒，侵入肝臟組織，并在肝細(xì)胞內(nèi)生存、復(fù)制，借用人肝細(xì)胞來(lái)制造其基因組和結(jié)構(gòu)蛋白（外殼及核膜以及各種酶）。因?yàn)橹辉诟渭?xì)胞內(nèi)大量復(fù)制，所以HBV被稱為嗜肝性DNA病毒。但是在人體其他組織器官也可以找到HBsAg、HBcAg，如胃腸道、膽道、胰、脾、腎、腦、血白細(xì)胞以及精細(xì)胞等，在精細(xì)胞發(fā)現(xiàn)有整合的DNA。由于廣泛存在，HBV具有泛嗜性。因此，HBV既有肝嗜性，也有泛嗜性。

巴魯克?布隆伯格因發(fā)現(xiàn)乙肝病毒而獲得1976年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，是獎(jiǎng)勵(lì)給對(duì)乙肝相關(guān)科研和治療做出重要推動(dòng)和顯著貢獻(xiàn)的個(gè)人，被認(rèn)為是該領(lǐng)域的最高榮譽(yù)。因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)乙肝病毒入侵肝細(xì)胞的受體，2020年，李文輝獲巴魯克?布隆伯格獎(jiǎng)；2022年獲未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)的生命科學(xué)獎(jiǎng)。

不過(guò)，李文輝教授篩選乙肝病毒受體的方法流程相對(duì)繁瑣，不太適于推廣。直到2012年的CRISPR文庫(kù)篩選技術(shù)面世，病毒受體的發(fā)現(xiàn)可以說(shuō)是進(jìn)入了快車道，病毒受體雨后春筍般被報(bào)道出來(lái)。2025年11月，全基因組siRNA篩選發(fā)現(xiàn)核受體輔激活蛋白5（NCOA5）和染色質(zhì)解旋酶DNA結(jié)合蛋白4（CHD4）是乙型肝炎病毒（HBV）復(fù)制所必需的關(guān)鍵宿主因子，而神經(jīng)母細(xì)胞瘤RAS病毒癌基因同源物（NRAS）則具有抗病毒作用。

2025年12月，Mol Ther雜志上題為A CRISPR-based genome-wide loss-of-function screen defines a role of host metabolism in regulating hepatitis B virus infection的研究，通過(guò)全基因組CRISPR文庫(kù)篩選出 63 個(gè)HBV感染相關(guān)候選基因，其中包括NTCP、RXRA、LDLR。現(xiàn)在的病毒研究似乎陷入僵局，找到病毒入侵受體對(duì)于預(yù)防病毒感染，意義重大，但是對(duì)于治療已經(jīng)感染患者意義有限。

4.偏偏喜歡你——肝細(xì)胞介紹

說(shuō)到肝炎病毒，就不能不談肝臟和肝細(xì)胞。特別的愛(ài)送給特別的你，肝炎病毒和肝臟細(xì)胞是有緣分的，這個(gè)特殊的緣分可能是肝炎病毒和肝細(xì)胞共同長(zhǎng)期進(jìn)化的結(jié)果。肝臟解剖學(xué)特征不再贅述，我們簡(jiǎn)要總結(jié)肝臟的胚胎學(xué)和肝細(xì)胞的微結(jié)構(gòu)。

肝臟起源于受精卵在內(nèi)皮生成后分化而成的肝胚胎細(xì)胞（表達(dá)CK8、CK18和CK19），再在特定條件下分化為肝細(xì)胞（表達(dá)CK8、CK18）和膽小管細(xì)胞（表達(dá)CK7）。內(nèi)皮細(xì)胞排列成最初的肝血竇，妊娠12周有肝星狀細(xì)胞參與，Kuffer細(xì)胞為巨噬細(xì)胞在肝內(nèi)的聚集，占全身單核細(xì)胞的80%，可清除腸源性毒性物質(zhì)，分泌多種重要的細(xì)胞因子。

一個(gè)健康成人由約210種46～68萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞組成，可產(chǎn)生蛋白種類為20000～25000種，其中肝細(xì)胞可產(chǎn)生5000種，在人體代謝、免疫方面發(fā)揮極其重要的作用。（p133-135）肝細(xì)胞沿匯管區(qū)的中央軸的超微結(jié)構(gòu)和功能都不相同，代謝呈區(qū)帶性分布。肝細(xì)胞因其漿膜極性成為高度特化的上皮細(xì)胞。肝細(xì)胞為十二面體細(xì)胞，橫切面呈六角形，直徑約25~30nm。肝細(xì)胞漿膜由緊密連接分為血竇底側(cè)面和毛細(xì)膽管頂區(qū)，2個(gè)漿膜區(qū)的形態(tài)和功能都不同，肝細(xì)胞表面是不對(duì)稱的或是高度極化的。肝血竇區(qū)約占37%的漿膜區(qū)，與血液接觸；毛細(xì)膽管區(qū)約占13%，是肝細(xì)胞的膽汁分泌極；其余50%是細(xì)胞間區(qū)，肝細(xì)胞與肝細(xì)胞密切接觸。（p135-136)

肝細(xì)胞代謝旺盛，線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和核糖體很豐富。每個(gè)肝細(xì)胞大約有1000個(gè)左右線粒體，均勻遍布于胞質(zhì)內(nèi)。在肝臟細(xì)胞中，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)主要功能為生成分泌蛋白，如血漿白蛋白、α及β球蛋白、纖維蛋白原、凝血酶原等。滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)主要參與糖原代謝、膽汁分泌、脂類代謝、類固醇激素代謝及解毒等。

肝細(xì)胞代謝特點(diǎn)可通過(guò)檢驗(yàn)項(xiàng)目來(lái)判斷，涵蓋肝功能、急性時(shí)相反應(yīng)蛋白、凝血指標(biāo)等。肝細(xì)胞損傷可以檢測(cè)血清酶，如谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等。以上各項(xiàng)酶在肝細(xì)胞中均存在，當(dāng)肝細(xì)胞膜受損或細(xì)胞壞死時(shí)，這些酶進(jìn)入血清便會(huì)增多。通過(guò)測(cè)定血清或血漿中酶的活性，即可反映肝細(xì)胞受損情況及損傷程度。 肝臟合成功能和營(yíng)養(yǎng)狀況可檢測(cè)前白蛋白、白蛋白、凝血酶原時(shí)間。肝臟合成功能下降，以上指標(biāo)在血液中濃度隨之降低，其降低程度與肝臟合成功能損害程度呈正相關(guān)。肝臟分泌和排泄功能可檢測(cè)總膽紅素和直接膽紅素。病毒性肝炎、溶血性黃疸、內(nèi)出血都可引起總膽紅素升高。直接膽紅素升高說(shuō)明肝細(xì)胞處理膽紅素后排泄發(fā)生障礙，即膽道梗阻。

5.乙肝病毒的復(fù)制周期

乙型肝炎病毒（HBV，Hepatitis B virus）是一種部分雙鏈的逆轉(zhuǎn)錄DNA病毒，長(zhǎng)鏈約 3020~3320bp，短鏈約1700~2800bp。長(zhǎng)鏈為負(fù)鏈，代表HBV DNA的全部遺傳信息（負(fù)鏈理解：進(jìn)化中維持遺傳信息的穩(wěn)定作用的進(jìn)化策略）。

S基因分為三段，從上游開始依次為pre-S1、pre-S2和S區(qū)（估計(jì)有三個(gè)啟動(dòng)子），分別編碼大蛋白（large protein，LP），中蛋白（middle protein，MP）和小蛋白（small protein，SP），其中SP是乙型肝炎病毒表面抗原主要組成部分。C基因分pre-C和C區(qū)， 分別編碼可以分泌至胞外的e蛋白和組成核衣殼的c蛋白。e蛋白=c蛋白+前端29個(gè)氨基酸多肽。P基因編碼乙肝病毒DNA的多聚酶。該種多聚酶具有強(qiáng)大的逆轉(zhuǎn)錄酶活性。P區(qū)占HBV DNA的絕大部分編碼序列，顯示HBV DNA具有強(qiáng)大的自我復(fù)制能力。X基因大小常有變動(dòng)，編碼x蛋白，也稱x抗原，可能具有轉(zhuǎn)錄激活等功能，參與HBV DNA表達(dá)調(diào)控。

結(jié)構(gòu)之外，最重要的就是乙肝病毒的復(fù)制周期。乙肝病毒復(fù)制最主要的特點(diǎn)就只以RNA為模板合成正鏈，保證病毒遺傳物質(zhì)的保守性。HBV脫去外殼蛋白（HBsAg）進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，將松弛環(huán)狀DNA（rcDNA）釋出，以核心蛋白為載體進(jìn)入細(xì)胞核后，形成cccDNA。核內(nèi)cccDNA與組蛋白，病毒核心蛋白結(jié)合形成超螺旋結(jié)構(gòu)的微染色體，在胞質(zhì)中通過(guò)轉(zhuǎn)錄pgRNA后，反轉(zhuǎn)錄形成子代rcDNA，除大部分參與子代病毒顆粒組裝，還有一部分重新運(yùn)輸至細(xì)胞核，再轉(zhuǎn)變成cccDNA，形成含量穩(wěn)定的cccDNA池（紅皮書p11）。cccDNA作為模板，轉(zhuǎn)錄出mRNA，翻譯形成各種病毒蛋白。其中3.5 kb mRNA 轉(zhuǎn)錄形成pgRNA，再翻譯成HBcAg，多聚酶；pc mRNA翻譯成HBeAg。2.4 kb mRNA翻譯成LHB，2.1 kb mRNA翻譯成MHB、SHB。0.8 kb mRNA翻譯成HBx。核心蛋白可以聚合成核衣殼，包裹pgRNA、多聚酶和蛋白激酶等，形成核糖核蛋白復(fù)合體，其中有完全負(fù)鏈核心顆粒包裹外膜形成完整病毒顆粒，并通過(guò)出芽或分泌，完成病毒的復(fù)制周期。

6.肝臟免疫

肝臟是重要的代謝器官，是人體最重要的加工廠，其解剖結(jié)構(gòu)、超微結(jié)構(gòu)和細(xì)胞極化都是為代謝服務(wù)的。但與此同時(shí)，肝臟局部免疫也是系統(tǒng)性免疫極為重要的組成部分。Kuffer細(xì)胞約占全身單核細(xì)胞的80%，是單核細(xì)胞在肝臟微環(huán)境中的定向分化，在肝臟局部免疫中發(fā)揮重要作用。

肝臟發(fā)育始于卵黃囊，在此分化為胎兒巨噬細(xì)胞。進(jìn)入血流后，遷移至胎兒肝臟并定居，完成向Kuffer細(xì)胞的分化。Kuffer細(xì)胞通過(guò)吞噬作用分解紅細(xì)胞，血紅蛋白分子被裂解。球蛋白鏈被重新利用，而含鐵部分的血紅素則進(jìn)一步分解為鐵（被重新利用）和膽紅素。膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合，隨后分泌進(jìn)入膽汁。

Kuffer細(xì)胞活化是乙醇誘導(dǎo)早期肝損傷（常見于慢性酒精中毒者）的關(guān)鍵機(jī)制。慢性酒精中毒與肝損傷遵循“二次打擊”學(xué)說(shuō)。第二次打擊的特征是Kuffer細(xì)胞表面de TLR4和CD14被激活，這些受體可內(nèi)吞內(nèi)毒素脂多糖，觸發(fā)促炎細(xì)胞因子（如TNFα）轉(zhuǎn)錄和ROS生成。TNFα隨后進(jìn)入肝臟星狀細(xì)胞，導(dǎo)致膠原合成和纖維化。纖維化最終發(fā)展為肝硬化，即肝功能喪失。

巨噬細(xì)胞專門負(fù)責(zé)感知和應(yīng)對(duì)病原體，其表面表達(dá)特定模式識(shí)別受體，包括清道夫受體、Toll樣受體（TLR）、RIG樣受體（RLR）、NOD樣受體（NLR）和C型凝集素。這些受體在組織來(lái)源和體外培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中均有表達(dá)。但是Kuffer細(xì)胞僅少數(shù)受體被明確描述，其他受體是否表達(dá)尚不清楚。

清道夫受體和C型凝集素是介導(dǎo)吞噬作用的重要受體，在人類、大鼠和小鼠Kuffer細(xì)胞均有表達(dá)。人Kuffer細(xì)胞吞噬能力已通過(guò)清除紅細(xì)胞、凋亡細(xì)胞和細(xì)胞碎片等功能得以證實(shí)。與此一致，大鼠和小鼠Kuffer細(xì)胞具有強(qiáng)大的吞噬能力，并能持續(xù)產(chǎn)生高水平活性氧ROS。在體內(nèi)給予葡聚糖顆粒、大腸桿菌或氯化釓后，大鼠和小鼠庫(kù)普弗細(xì)胞能攝取這些顆粒，產(chǎn)生高水平ROS，并表現(xiàn)出高溶酶體活性。

人Kufer細(xì)胞被證實(shí)表達(dá)TLR2、TLR3和TLR4。其他TLR以及NLR、RLR表達(dá)尚未見報(bào)道，但不能排除其存在可能性，小鼠庫(kù)普弗細(xì)胞已被發(fā)現(xiàn)表達(dá)功能完整的TLR1-TLR9和RIG-I。在正常情況下，人類和小鼠Kuffer細(xì)胞并不引發(fā)炎癥反應(yīng)，而是持續(xù)表達(dá)TGF-β和PD-1，保持TLR信號(hào)通路下游負(fù)調(diào)控因子高水平表達(dá)，并在LPS刺激下分泌IL-10。更重要的是，在TLR4、TLR7/8和TLR9激活后，小鼠Kuffer細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的能力，遠(yuǎn)弱于腹膜巨噬細(xì)胞，提示Kuffer細(xì)胞在維持穩(wěn)態(tài)條件下肝臟內(nèi)環(huán)境平衡中起著至關(guān)重要的作用。

7.感染自然史

感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV患者中，分別有90%和25%~30%發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅5~10％發(fā)展為慢性感染。嬰幼兒期HBV感染自然史一般可人為地劃分為4個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期和再活動(dòng)期。

免疫耐受期：其特點(diǎn)是血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性， HBV DNA載量高 ( 常常 > 10^6 IU/mL，相當(dāng)于10^7拷貝/mL)，但血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 水平正常，肝組織學(xué)無(wú)明顯異常并可維持?jǐn)?shù)年甚至數(shù)十年，或輕度炎癥壞死、無(wú)或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展。

免疫清除期：表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL（相當(dāng)于10^4拷貝/mL），伴有ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死、可快速進(jìn)展，部分患者可能發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。

非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期：表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性，HBV DNA持續(xù)低于2000 IU/mL（相當(dāng)于10^4拷貝/mL）或檢測(cè)不出 (PCR法)、ALT水平正常，肝組織學(xué)無(wú)炎癥或僅輕度炎癥。這是HBV感染獲得免疫控制的結(jié)果，大部分患者發(fā)生肝硬化和HCC風(fēng)險(xiǎn)大大減少。在一些持續(xù)HBV DNA轉(zhuǎn)陰數(shù)年患者，自發(fā)性HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為1~3%/年。

再活動(dòng)期：部分處于非活動(dòng)期的患者可能出現(xiàn)1次或數(shù)次的肝炎發(fā)作，多數(shù)表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性（部分是由于前C區(qū)與／或BCP變異所導(dǎo)致HBeAg表達(dá)水平低下或不表達(dá)），但仍有HBV DNA活動(dòng)性復(fù)制、ALT持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎，這些患者可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化失代償和HCC；也有部分患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBV DNA降低或檢測(cè)不到，因而預(yù)后常良好。少部分此期患者可回復(fù)到HBeAg陽(yáng)性的狀態(tài)（特別是在免疫抑制狀態(tài)如接受化療時(shí)）。

并不是所有感染HBV者都經(jīng)過(guò)以上四個(gè)期。新生兒時(shí)期感染HBV，僅少數(shù)（約5％）可自發(fā)清除HBV，而多數(shù)有較長(zhǎng)的免疫耐期，然后進(jìn)入免疫清除期。但青少年和成年時(shí)期感染HBV，多無(wú)免疫耐受期，而直接進(jìn)入免疫清除期，他們中的大部分可自發(fā)清除HBV（約90％~95％），少數(shù)（約5％~10％）發(fā)展為HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎。

自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率約為2%~15%，其中年齡小于40歲、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高。慢性HBV感染肝硬化發(fā)生率與感染狀態(tài)有關(guān)。免疫耐受期患者只有很輕或沒(méi)有肝纖維化進(jìn)展，而免疫清除期是肝硬化的高發(fā)時(shí)期。肝硬化累積發(fā)生率與持續(xù)高病毒載量呈正相關(guān)，HBV DNA是獨(dú)立于HBeAg和ALT以外能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素。發(fā)生肝硬化高危因素還包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。非肝硬化患者較少發(fā)生于原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（HCC）。非肝硬化患者中其年發(fā)生率為3%~6%。

HBeAg陽(yáng)性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL（≈10^4拷貝/mL）是肝硬化和HCC發(fā)生的顯著危險(xiǎn)因素。大樣本隊(duì)列研究顯示，年齡大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。HCC家族史是相關(guān)因素，但在同樣遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要。

7.HBV感染的診斷學(xué)

HBV感染除引起黃疸、出血、貧血和乏力消瘦等癥狀，腹水、水腫和門脈高壓等體征外，還可引起病毒學(xué)、血清學(xué)、肝功能甚至免疫學(xué)指標(biāo)的變化。HBsAg是乙肝病毒外殼物質(zhì)，本身沒(méi)有傳染性。陽(yáng)性往往提示有完整的病毒顆粒存在。HbsAb是HBV自然感染人恢復(fù)期出現(xiàn)的抗體，此時(shí)HBsAg自然消失，存在提示人對(duì)乙肝有抵抗力，不會(huì)再得乙型肝炎了。我國(guó)有30%作用的人口有此抗體。

HBeAg產(chǎn)生于病毒內(nèi)部，可分泌至血液中，e抗原陽(yáng)性提示病毒有活動(dòng)，乙肝病毒復(fù)制速度很快，而且是具有傳染性的指標(biāo)。HBeAb是人體針對(duì)e抗原產(chǎn)生的一種蛋白物質(zhì)，陽(yáng)性結(jié)果提示病毒的傳染性變?nèi)酰∏橐烟幱诨謴?fù)階段。但也可能是乙肝病毒發(fā)生變異，此時(shí)血清中無(wú)HBeAg，但產(chǎn)生HBeAb，出現(xiàn)這種情況需查HBV-DNA來(lái)判定是否有病毒存在。

HbcAb抗體分IgM和lgG兩種。抗HBc-IgM陽(yáng)性提示病毒活動(dòng)，有傳染性；而抗HBc-IgG陽(yáng)性提示為以往感染，無(wú)傳染性，不需抗病毒治療。HBV DNA是乙肝病毒的遺傳基因，存在于病毒核心部位，其陽(yáng)性和HBeAg陽(yáng)性意義基本是一致的。因此，公認(rèn)的抗病毒治療是否有效，主要是以HBeAg和HBV DNA的陰轉(zhuǎn)或定量的明顯減少為指標(biāo)。

駱抗先教授是中國(guó)著名的傳染病學(xué)與肝病學(xué)專家，尤其在乙型肝炎的防治領(lǐng)域做出奠基性和開創(chuàng)性的貢獻(xiàn)，被公認(rèn)為該領(lǐng)域泰斗之一。《乙型肝炎基礎(chǔ)和臨床》就是由他主編的。在乙肝領(lǐng)域，我國(guó)多位院士在基礎(chǔ)研究、臨床治療和公共衛(wèi)生方面做出重大貢獻(xiàn)。

1. 莊輝院士是中國(guó)乙肝流行病學(xué)研究、防控策略制定的奠基人和核心權(quán)威。長(zhǎng)期系統(tǒng)研究中國(guó)乙肝的流行特征、傳播途徑和預(yù)防措施，為中國(guó)制定和推廣新生兒乙肝疫苗接種策略提供關(guān)鍵科學(xué)依據(jù)，該策略極大地降低中國(guó)兒童乙肝病毒攜帶率。

2. 聞?dòng)衩吩菏?/strong>在乙肝病毒分子生物學(xué)、致病機(jī)理和治療性疫苗研發(fā)方面成果卓著。她領(lǐng)銜研發(fā)的“乙克”（抗原-抗體復(fù)合物）是全球首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的乙肝治療性疫苗之一，探索通過(guò)免疫調(diào)節(jié)來(lái)清除病毒的新途徑，為乙肝的功能性治愈提供重要思路。在乙肝病毒持續(xù)性感染的機(jī)制研究方面也有深入探索。

3. 李蘭娟院士在重型肝炎（肝衰竭）救治和人工肝系統(tǒng)研發(fā)方面是國(guó)際權(quán)威。她領(lǐng)銜創(chuàng)立的“李氏人工肝系統(tǒng)”顯著地降低了重型乙肝等所致肝衰竭的死亡率，為中國(guó)肝病治療做出里程碑式的貢獻(xiàn)。

4. 王福生院士專注于慢性乙肝和艾滋病等重大傳染病的臨床免疫學(xué)研究，系統(tǒng)研究了慢性乙肝患者免疫耐受和免疫應(yīng)答衰竭的機(jī)制，為開發(fā)新的免疫治療方法（如細(xì)胞治療）奠定理論基礎(chǔ)。其團(tuán)隊(duì)在探索基于免疫細(xì)胞的乙肝治療新策略方面處于國(guó)際前沿。

5. 侯金林院士在慢性乙肝的臨床管理、優(yōu)化治療策略和消除行動(dòng)計(jì)劃等方面是領(lǐng)軍人物。他牽頭制定了多版《中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南》，指導(dǎo)和規(guī)范了全國(guó)的乙肝臨床診療，發(fā)起了全國(guó)性的“珠峰”和“綠洲”項(xiàng)目，旨在通過(guò)科學(xué)的臨床管理和新技術(shù)應(yīng)用，在中國(guó)推動(dòng)實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的“2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生威脅”的目標(biāo)。

這些院士分別從預(yù)防（莊輝）、治療性疫苗（聞?dòng)衩罚⒅匕Y救治（李蘭娟）、免疫治療（王福生） 和臨床診療管理（侯金林） 等維度，構(gòu)成中國(guó)攻克乙肝難題的頂級(jí)專家矩陣。他們的工作不僅推動(dòng)中國(guó)乙肝防治水平全面提升，也為全球抗乙肝事業(yè)貢獻(xiàn)中國(guó)智慧。但乙肝病毒的感染和防治還沒(méi)有取得完全勝利，革命尚未成功，同志仍需努力！