新見解！中國藥科大學(xué)等發(fā)文：基于巨噬細(xì)胞的免疫治療臨床可行策略

【導(dǎo)讀】腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)在腫瘤中大量浸潤并具有強(qiáng)大的抗腫瘤能力。

近日，中國藥科大學(xué)等研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Harnessing the innate immune system: a novel bispecific antibody targeting CD47 and CD24 for selective tumor clearance”，本研究中，靶向CD47 的 VHH 片段和一種全人源抗 CD24 抗體被鑒定出來，均表現(xiàn)出強(qiáng)大的配體阻斷活性?；谌?IgG1 框架構(gòu)建的雙特異性抗體 BiAb-103C 對(duì) CD47+CD24+腫瘤細(xì)胞具有很強(qiáng)的結(jié)合能力，并能有效抑制 CD47-SIRPα 相互作用。研究人員觀察到靶向CD24（而非 CD47）單陽性細(xì)胞的 Fc 效應(yīng)器活性，可促進(jìn) CD47+CD24+腫瘤細(xì)胞的吞噬作用和抗體依賴性細(xì)胞毒性。在小鼠體內(nèi)，抗體候選物表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，并且安全性良好。本研究發(fā)現(xiàn)了一種抗 CD47/CD24 雙特異性抗體，它為解決 CD47 靶向藥物在療效和安全性方面的挑戰(zhàn)提供了有前景的治療策略，為巨噬細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的癌癥免疫療法提供了見解，并有可能為免疫療法無反應(yīng)的患者提供治療選擇。

https://jitc.bmj.com/content/13/12/e013283-21

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞：免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的關(guān)鍵影響因素與治療潛力

01

靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白 1（PD-1）或其配體程序性死亡配體 1（PD-L1）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）已成為癌癥治療中一種強(qiáng)大且有前景的策略。盡管在臨床上取得了重大突破，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑僅能在部分患者中引發(fā)反應(yīng)，越來越多的證據(jù)表明腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）通過多種免疫抑制機(jī)制成為 PD-1/PD-L1 治療無反應(yīng)的關(guān)鍵介導(dǎo)因素。

腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中最豐富的細(xì)胞群之一，其中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）是最大的亞群。TAMs 具有高度的可塑性，可呈現(xiàn)促炎（M1 樣）或抗炎（M2 樣）表型。M1 樣巨噬細(xì)胞通過分泌促炎細(xì)胞因子和增強(qiáng)抗原呈遞發(fā)揮抗腫瘤作用。相反，M2 樣巨噬細(xì)胞通過促進(jìn)血管生成和塑造免疫抑制微環(huán)境來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。在許多實(shí)體瘤中，TAMs 傾向于 M2 樣免疫抑制表型，這與不良的臨床結(jié)局相關(guān)。然而，TAMs 也表現(xiàn)出強(qiáng)大的吞噬活性，并在免疫監(jiān)視中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，利用巨噬細(xì)胞代表了一種有前景的免疫治療策略。

這種雙特異性抗體可誘導(dǎo)腫瘤部位的免疫細(xì)胞浸潤和巨噬細(xì)胞活化

02

為了進(jìn)一步探究這些療法潛在抗腫瘤作用的機(jī)制，研究人員在野生型 BALB/c 小鼠的 CT26 小鼠結(jié)腸癌模型中測試了一種替代藥物。一種名為 A4 的抗小鼠 CD47 單域抗體被用作 CD47 結(jié)合劑的替代品。鑒于 CT26 細(xì)胞中不存在小鼠 CD24 表達(dá)，我們在 CT26 細(xì)胞系中過表達(dá)了人 CD24。此外，抗 CD24 和 A4 被設(shè)計(jì)成與 BiAb-103C 相同的格式，基于小鼠 IgG2a Fc 背骨。

免疫熒光顯示，抗 CD47 和雙特異性抗體替代物組中 F4/80+巨噬細(xì)胞浸潤增加，超過了 PBS 組和抗 CD24 組。相反，抗 CD24、抗 CD47 和雙特異性抗體替代物組中 CD206+M2 巨噬細(xì)胞浸潤減少，表明這些浸潤巨噬細(xì)胞主要為 M1 型，具有促炎和抗腫瘤特性?？?CD47 和雙特異性抗體替代物均增加了腫瘤微環(huán)境中的 M1/M2 比值，這與免疫熒光數(shù)據(jù)一致。

最后，抗 CD47 治療降低了 CD8+T 細(xì)胞浸潤，而雙特異性抗體替代物則增強(qiáng)了 CD8+T 細(xì)胞浸潤。雙特異性抗體替代物組誘導(dǎo)的 NK 細(xì)胞浸潤顯著高于單獨(dú)使用抗 CD47 治療。

抗 CD24/47 雙特異性抗體增強(qiáng)巨噬細(xì)胞浸潤并調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境

結(jié)論

03

本研究首次提出了全人源 CD24 單克隆抗體和新型抗 CD47 可變重鏈單域抗體，用于構(gòu)建雙特異性治療劑。最終的候選藥物對(duì) CD47/CD24 雙陽性腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出更好的活性，并且對(duì) CD47 單陽性“健康”細(xì)胞的安全性也有所提高。因此，本研究為解決抗 CD47 治療癌癥相關(guān)的有效性和安全性挑戰(zhàn)提供了一種有前景的治療策略，同時(shí)也為基于巨噬細(xì)胞的癌癥免疫療法提供了新的見解。

參考資料：
https://jitc.bmj.com/content/13/12/e013283-21

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