多動腦、多社交，真的能“防癡呆”？科學家揭示環境富集通過重塑小膠質細胞免疫監視機制延緩AD早期病理

阿爾茨海默病（AD）具有漫長的臨床前期，在此階段尚無明顯疾病癥狀，但已可檢測到細微且通常非特異性的變化。新興的早期生物標志物凸顯了這一階段在預防干預（包括生活方式干預）中的重要性。

基于此，2025年12月12日，德累斯頓工業大學Gerd Kempermann研究團隊在《Molecular Psychiatry》雜志發表了“Lifestyle shapes preclinical social and microglial deficits in an Alzheimer’s disease mouse model”揭示了生活方式影響阿爾茨海默病小鼠模型的臨床前社交行為和小膠質細胞缺陷。

研究人員采用環境富集這一簡化的生活方式干預模型，對AppNL-G-F阿爾茨海默病（AD）基因敲入小鼠追蹤至7月齡。盡管此時小鼠腦內淀粉樣斑塊極少且無記憶障礙，卻已出現早期、漸進性的社交行為缺陷（如跟隨、互動和探索減少），提示存在臨床前的行為易損性。3月齡時的血漿分析已檢測到炎癥和細胞凋亡標志物的系統性變化，可預測后期皮層病理進展。社交更活躍的小鼠小膠質細胞覆蓋范圍更大、形態更健康（分支狀而非阿米巴樣），但這種關聯在AD小鼠中消失，表明免疫監視功能在極早期即受損。單細胞RNA測序顯示，環境富集抑制了與AD進展相關的干擾素反應性小膠質細胞激活，同時減少抗原呈遞相關基因、增強趨化因子信號，整體重塑免疫應答。此外，成年海馬神經發生與社交行為的相關性發生改變，將神經可塑性與早期行為異常聯系起來。該研究揭示：AD臨床前期并非“靜默期”，而是在斑塊形成前就已出現行為、神經可塑性和免疫功能等多層面的交織性早期改變。

圖一 NL-G-F小鼠在探索活動和社交參與方面存在缺陷

研究人員將攜帶非致病性App突變的NL對照小鼠與攜帶額外致病性突變（Beyreuther/Iberian和Arctic）的NL-G-F阿爾茨海默病模型小鼠，從5周齡到7月齡共同飼養在復雜富集環境中并通過RFID芯片追蹤個體行為。分析發現，NL小鼠隨時間逐漸對環境“習慣化”（探索減少），而NL-G-F小鼠則難以適應，習慣化明顯減弱。

在社交方面，NL-G-F小鼠的“跟隨行為”隨時間下降得更少且社交距離增加更快，導致整體互動減少。兩組小鼠均無基因型偏好。

這些結果表明，NL-G-F小鼠在尚無記憶或病理癥狀的早期階段，就已表現出社交參與度低、適應能力差，可能反映回避或支配傾向。這些細微行為變化可能是AD最早期的行為征兆。

圖二 早期AD破壞神經發生與社交行為的耦合

為探究行為與大腦可塑性（特別是成年海馬神經發生）的關系，作者在小鼠13周齡時注射IdU標記新生細胞并在經歷8周環境富集（ENR）后進行分析。

結果顯示，ENR顯著增加了NL和NL-G-F小鼠中新生成并存活的神經細胞（IdU?），但NL-G-F小鼠的增幅較弱。此時未發現這些新生細胞與社交或探索行為的明顯關聯，可能因標記時間較早。

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進一步檢測實驗終點時已分化為神經元的雙皮質素陽性（Dcx?）細胞，發現ENR仍能促進Dcx?細胞增加，包括在早期AD模型（NL-G-F）小鼠中。按形態細分后，ENR主要提升的是“有絲分裂后”階段的成熟新生神經元。

關鍵發現是：在正常（NL）小鼠中，這類成熟新生神經元數量與后期的“跟隨行為”次數正相關，也與更大的社交距離及其變異性相關；但在NL-G-F小鼠中，這些關聯明顯減弱甚至反轉。這表明，在AD臨床前期，盡管神經發生仍可被環境刺激激活，但其與社交和探索行為的正常耦合已被破壞，提示大腦可塑性與行為之間的協調機制在疾病極早期就已受損。

圖三 環境富集重塑AD臨床前期血漿生物標志物與病理關聯

為尋找可被生活方式調節的AD早期生物標志物，作者在3月齡小鼠血漿中檢測了96種蛋白，發現7種（如Il1a、Casp3、Erbb4等）受基因型與飼養環境共同影響并參與炎癥、凋亡和神經發育等關鍵通路。其中，Casp3和Il1a在富集環境（ENR）中的AD模型（NL-G-F）小鼠中特異性升高，且在正常小鼠中與探索行為正相關，但在AD小鼠中該關聯消失或反轉。

進一步分析顯示，Erbb4在標準飼養（STD）的NL-G-F小鼠中升高并與皮層淀粉樣斑塊負荷正相關；但在ENR組中，Erbb4水平正常且與斑塊不再相關。類似地，Epo和Fstl3在STD下與斑塊正相關，而ENR削弱甚至逆轉了這種關系。

這些結果表明，這些血漿蛋白可能是AD臨床前期的潛在生物標志物，其與病理的關聯可在疾病極早期通過環境干預（如富集生活）進行調節。

圖四 豐富環境重塑AD小鼠小膠質細胞的炎癥與免疫狀態

為了搞清楚“豐富環境”（比如更多社交和探索機會）如何影響AD模型小鼠大腦中的免疫細胞（小膠質細胞），研究人員在7月齡時對海馬區的小膠質細胞做了單細胞測序，分析了近6000個細胞，發現它們可分為7種不同類型。

結果表明：AD小鼠的穩態（健康）小膠質細胞減少，更多轉向“疾病相關”狀態，但豐富環境并沒有阻止這一轉變。不過，它顯著減少了另一類與干擾素相關的促炎小膠質細胞，這類細胞會加劇神經炎癥。同時，AD小鼠的小膠質細胞增殖更活躍，而豐富環境讓個體之間的反應差異變大。

進一步分析發現，豐富環境還調整了小膠質細胞的“工作模式”：一方面增強能量代謝和趨化信號（幫助免疫細胞定向移動），另一方面降低抗原呈遞和某些免疫激活相關基因的表達，相當于給免疫系統“降火”，避免過度反應。

總的來說，雖然豐富環境不能完全阻止小膠質細胞向疾病狀態轉變，但它能有效抑制有害炎癥、優化免疫功能，這很可能是其通過促進社交和探索行為來延緩AD早期進展的重要機制。

總結

免疫功能（包括小膠質細胞）將在其中發揮重要的中介作用并凸顯環境富集調節阿爾茨海默病病理關鍵因子的潛力。這些發現不僅深化了作者對AD進展復雜機制的理解，也為開發靶向干預和預防策略鋪平了道路。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03368-4

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