大道至簡(jiǎn)，文庫篩選！受體發(fā)現(xiàn)又登Nature

蜱傳腦炎病毒（TBEV）屬于黃病毒科黃病毒屬，其病毒粒子呈球形，具有包膜，基因組為一條約11kb單股正鏈RNA，直接作為mRNA翻譯病毒蛋白。基因組編碼一個(gè)多聚蛋白，經(jīng)宿主和病毒蛋白酶切割，產(chǎn)生3個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白（衣殼蛋白C、膜蛋白prM/M、包膜糖蛋白E）和7個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白（NS1，NS2A，NS2B，NS3，NS4A，NS4B，NS5）。包膜E蛋白是決定病毒宿主范圍和細(xì)胞嗜性的關(guān)鍵蛋白，也是中和抗體的主要靶標(biāo)。但TBEV入侵所需的宿主因子仍不明確。

https://viralzone.expasy.org/24?outline=all_by_species

2025年9月，Nature雜志發(fā)表題為L(zhǎng)RP8 is a receptor for tick-borne encephalitis virus的研究論文；2025年10月，PNAS雜志發(fā)表題為L(zhǎng)RP8 is an entry receptor for tick-borne encephalitis viruses的研究論文。上述研究通過系統(tǒng)性功能基因組學(xué)篩選，鑒定出低密度脂蛋白受體家族成員LRP8（ApoER2）是TBEV感染所必需的入侵受體。

文庫篩選。利用全基因組CRISPR-Cas9敲除篩選及受體家族靶向篩查，發(fā)現(xiàn)LRP8是TBEV感染的高度依賴性宿主因子。

功能驗(yàn)證。在多種人類細(xì)胞系及原代神經(jīng)元中，敲低或敲除LRP8基因可顯著抑制TBEV（包括報(bào)告病毒和野生型病毒）感染；反之，異位過表達(dá)LRP8則恢復(fù)或增強(qiáng)病毒易感性，確立了其“必要且充分”的受體功能。

機(jī)制探究。生化實(shí)驗(yàn)證實(shí)，LRP8直接與TBEV包膜E蛋白相互作用。其胞外域低密度脂蛋白受體A型（LA）結(jié)構(gòu)域（特別是LA1和LA2模塊）是介導(dǎo)病毒附著和內(nèi)吞的關(guān)鍵區(qū)域，將病毒粒子導(dǎo)向細(xì)胞內(nèi)化途徑。

臨床轉(zhuǎn)化。LRP8在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（尤其神經(jīng)元）中高表達(dá)，其生理配體（如載脂蛋白E）參與神經(jīng)元遷移、突觸可塑性與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵受體。這一表達(dá)模式與TBEV主要引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病、表現(xiàn)出顯著神經(jīng)侵襲性和嗜性的病理特征高度吻合。因此，LRP8的鑒定為TBEV的中樞神經(jīng)系統(tǒng)趨向性提供了直接的分子機(jī)制解釋。

本研究是功能基因組學(xué)技術(shù)驅(qū)動(dòng)病毒學(xué)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)的典范，闡明CRISPR文庫篩選在病毒受體鑒定中的不可替代價(jià)值。篩選表型直接對(duì)應(yīng)于病毒感染能力的喪失或減弱，確保靶基因在病毒生命周期（尤其是進(jìn)入環(huán)節(jié)）中的直接功能關(guān)聯(lián)，為后續(xù)研究提供強(qiáng)有力的支點(diǎn)。