為什么你越焦慮，越難改變主意？Heller團(tuán)隊(duì)揭示壓力激素通過(guò)表觀遺傳重編程基因表達(dá)加速行為僵化機(jī)制

2025年12月9日，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)Elizabeth A. Heller在Neuropsychopharmacology發(fā)表：Corticosterone accelerates behavioral inflexibility via plasticityrelated gene expression in the dorsal striatum，揭示了皮質(zhì)酮通過(guò)背側(cè)紋狀體中可塑性相關(guān)基因的表達(dá)加速行為僵化。

行為靈活性使我們能根據(jù)環(huán)境變化（如獎(jiǎng)賞的改變）調(diào)整行動(dòng)，主要由背內(nèi)側(cè)紋狀體（DMS）介導(dǎo)；而背外側(cè)紋狀體（DLS）則支持熟悉情境下的自動(dòng)化、僵化行為。長(zhǎng)期壓力導(dǎo)致應(yīng)激激素（小鼠中的皮質(zhì)酮 CORT，人類中的皮質(zhì)醇）持續(xù)升高，會(huì)削弱 DMS 的功能并增強(qiáng) DLS 的活動(dòng)，從而損害靈活性、促進(jìn)行為僵化。本研究利用食物動(dòng)機(jī)任務(wù)，在雄性和雌性小鼠中發(fā)現(xiàn)：CORT 誘導(dǎo)的行為轉(zhuǎn)變伴隨著 DMS 中突觸可塑性相關(guān)基因表達(dá)的下調(diào)和 DLS 中同類基因的上調(diào)；同時(shí)，特定基因在這一過(guò)程中出現(xiàn)差異表達(dá)或選擇性剪接，提示其 mRNA 不僅生成減少，還可能被加速降解。這是首次在兩性小鼠中系統(tǒng)揭示：壓力激素通過(guò)表觀遺傳機(jī)制，在 DMS 和 DLS 中差異化重編程基因表達(dá)，從而驅(qū)動(dòng)行為從靈活向僵化的轉(zhuǎn)變。

圖一 CORT給藥會(huì)加速行為靈活性的喪失

操作性條件反射是指小鼠通過(guò)某種行為（例如按壓杠桿）來(lái)獲得強(qiáng)化物（例如蔗糖）。在有限天數(shù)的操作性訓(xùn)練后，小鼠表現(xiàn)出靈活的操作性行為，這種行為對(duì)強(qiáng)化物價(jià)值或可獲得性的變化敏感。而經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間訓(xùn)練后，動(dòng)作序列會(huì)變得自動(dòng)化，導(dǎo)致行為僵化，對(duì)強(qiáng)化物價(jià)值的變化不再敏感。應(yīng)激通過(guò)激活糖皮質(zhì)激素受體（GR）促進(jìn)行為僵化，而慢性應(yīng)激會(huì)升高血漿皮質(zhì)酮（CORT）水平。為探究其機(jī)制，作者在雄性和雌性小鼠中采用操作性條件反射任務(wù)，結(jié)合有限或延長(zhǎng)訓(xùn)練，并在訓(xùn)練前后給予CORT（50 μg/mL飲水，約8 mg/kg/天）或?qū)φ杖軇┨幚怼?/p>

結(jié)果：

CORT顯著降低小鼠在整個(gè)訓(xùn)練期間的杠桿按壓率，但不影響基礎(chǔ)學(xué)習(xí)能力。在獎(jiǎng)賞貶值實(shí)驗(yàn)中，正常小鼠若僅接受有限訓(xùn)練，會(huì)在探測(cè)試驗(yàn)中減少按壓（表明行為靈活）；而延長(zhǎng)訓(xùn)練的小鼠則持續(xù)按壓（表現(xiàn)僵化）。關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是：即使只接受有限訓(xùn)練，CORT處理的小鼠也對(duì)獎(jiǎng)賞貶值無(wú)動(dòng)于衷，按壓行為與延長(zhǎng)訓(xùn)練組相當(dāng)，表現(xiàn)出提前出現(xiàn)的行為僵化。CORT損害行為靈活性的作用完全依賴于GR激活，米非司酮可有效逆轉(zhuǎn)該效應(yīng)。綜上，慢性CORT暴露足以在雄性和雌性小鼠中消除行為靈活性，加速向僵化策略的轉(zhuǎn)變，且這一過(guò)程由GR介導(dǎo)。

圖二 應(yīng)激激素通過(guò)DMS-DLS雙向調(diào)控促進(jìn)行為僵化

DMS支持行為靈活性，而DLS促進(jìn)行為僵化。

研究發(fā)現(xiàn)，CORT暴露會(huì)通過(guò)雙向調(diào)控可塑性相關(guān)基因，在DMS中顯著下調(diào)、在DLS中顯著上調(diào)，從而加速行為從靈活向僵化的轉(zhuǎn)變。這種效應(yīng)在僅接受有限訓(xùn)練的小鼠中就已出現(xiàn)，且不依賴于訓(xùn)練時(shí)長(zhǎng)或按壓基線差異。RNA測(cè)序結(jié)合多種生物信息學(xué)分析（GSEA、WGCNA、MousiPLIER）進(jìn)一步揭示，CORT不僅影響神經(jīng)元突觸功能，還激活小膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等非神經(jīng)元通路，涉及代謝調(diào)控和選擇性剪接。值得注意的是，這種分子重編程具有明顯的腦區(qū)特異性和性別二態(tài)性：在雄性小鼠中，CORT+有限訓(xùn)練的基因表達(dá)譜幾乎完全模擬了對(duì)照組延長(zhǎng)訓(xùn)練的效果；而在雌性中，兩者存在顯著差異。基于此，研究者篩選出一組高置信度候選基因，它們?cè)贑ORT處理下改變，但在CORT與延長(zhǎng)訓(xùn)練組間不再差異，可能直接驅(qū)動(dòng)行為僵化的提前發(fā)生。

圖三 H3K9ac在皮質(zhì)酮（CORT）加速行為靈活性喪失過(guò)程中對(duì)基因調(diào)控的性別和腦區(qū)特異性貢獻(xiàn)

鑒于CORT可改變DMS和DLS中可塑性相關(guān)基因的表達(dá)，作者進(jìn)一步探究其是否通過(guò)組蛋白乙酰化這一表觀遺傳機(jī)制發(fā)揮作用。

結(jié)果：

他們?cè)谕慌∈笾杏谟邢抻?xùn)練后對(duì)DMS和DLS進(jìn)行H3K9ac ChIP-seq，發(fā)現(xiàn)慢性CORT顯著降低全基因組啟動(dòng)子區(qū)域的H3K9ac富集水平。更重要的是，這種變化具有明顯的腦區(qū)和性別特異性：在雄性DMS、雄性DLS及雌性DMS中，CORT下調(diào)的基因普遍伴隨H3K9ac減少，而H3K9ac增加僅見(jiàn)于雄性DMS中上調(diào)的基因。該關(guān)聯(lián)在不同訓(xùn)練階段（包括無(wú)訓(xùn)練和延長(zhǎng)訓(xùn)練）均存在。聚焦可塑性相關(guān)基因，研究發(fā)現(xiàn)其表達(dá)變化與啟動(dòng)子H3K9ac水平高度一致，乙酰化降低對(duì)應(yīng)表達(dá)下調(diào)，反之亦然。綜上，慢性CORT通過(guò)腦區(qū)和性別特異的方式調(diào)節(jié)H3K9ac染色質(zhì)狀態(tài)，進(jìn)而差異調(diào)控DMS與DLS中的基因表達(dá)，驅(qū)動(dòng)行為從靈活向僵化的轉(zhuǎn)變。

總之，無(wú)論自然發(fā)生還是CORT加速的行為靈活性喪失，在雄性和雌性小鼠中均表現(xiàn)為DMS可塑性基因下調(diào)、DLS上調(diào)，并伴隨差異表達(dá)、選擇性剪接及H3K9ac染色質(zhì)狀態(tài)的腦區(qū)與性別特異性變化。這揭示了紋狀體亞區(qū)通過(guò)不同分子機(jī)制協(xié)同調(diào)控行為策略轉(zhuǎn)換。未來(lái)研究應(yīng)聚焦GR結(jié)合位點(diǎn)及染色質(zhì)修飾的性別-腦區(qū)特異性圖譜，以深入解析慢性應(yīng)激如何擾亂基因調(diào)控并驅(qū)動(dòng)不良行為結(jié)局。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02293-y

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