植物醫學-中藥單體: 皖南醫學院等揭示麥冬皂苷C通過巨噬細胞焦亡預防致命膿毒癥引起的急性肺損傷

【寫在前面】：本期推薦的是由皖南醫學院第一附屬醫院整形外科、皖南醫學院研究生院、皖南醫學院一積山醫院藥物臨床評價科等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示麥冬皂苷C通過巨噬細胞焦亡預防致命膿毒癥引起的急性肺損傷。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Ophiopogonin C protects against acute lung injury by fatal sepsis through pyroptosis macrophage

背景

膿毒癥是嚴重感染和創傷的常見并發癥，也是急性肺損傷（ALI）的常見原因之一。巨噬細胞焦亡在膿毒癥誘導的急性肺損傷中起著重要作用，參與炎癥反應的調節，影響肺組織的損傷和修復。

目的

本研究試圖揭示麥冬素C對致命性敗血癥誘導的急性肺損傷的保護機制。

方法

通過盲腸結扎和穿刺（CLP）誘導小鼠，并用5（低）、10（中）或20（高）mg/kg/天的麥冬蛋白C治療。同時，使用單細胞數據分析膿毒癥患者的特異性細胞系。分子對接模型還用于鑒定DEAD Box Helicase 3 X連鎖基因（DDX3X）結合區在核苷酸結合結構域（NBD）、富含亮氨酸重復序列（LRR）和含pyrin結構域（PYD）的蛋白質3（NLRP3）上的蛋白質相互作用分析。

結果

麥冬蛋白C在膿毒癥模型中對急性肺損傷具有保護作用。麥冬素C可減輕ALI膿毒癥模型中巨噬細胞的炎癥。麥冬素C可減少急性肺損傷膿毒癥模型中巨噬細胞的焦亡。在急性肺損傷膿毒癥模型中，熱解巨噬細胞是麥冬蛋白C的一個重要環節。麥冬蛋白C在ALI膿毒癥模型中抑制NLRP3誘導的巨噬細胞焦亡。通過單細胞RNA測序研究致命性敗血癥患者巨噬細胞DDX3X表達的上調。麥冬蛋白C抑制ALI膿毒癥模型中巨噬細胞DDX3X的表達。DDX3X是麥冬素C在膿毒癥誘導的急性肺損傷中的重要靶點。麥冬蛋白C與巨噬細胞中N-155（Asn）、R-488（Arg）和d-506（Asp）處的DDX3X蛋白結合。麥冬蛋白C減少了DDX3X和NLRP3之間的相互作用。麥冬蛋白C通過抑制焦下垂，通過LPS+ATP抑制人外周血單個核細胞的DDX3X/NLRP3信號通路。

結論

這些發現表明，麥冬蛋白C通過減輕DDX3X和NLRP3之間的相互作用來抑制巨噬細胞的焦亡，從而預防致命的敗血癥誘導的急性肺損傷。此外，它通過針對DDX3X和NLRP3與麥冬皂苷C之間的相互作用，為致命性敗血癥提供了一個潛在的治療靶點。

圖文摘要

【前言】

膿毒癥是一種宿主對感染的反應障礙，可導致危及生命的器官功能障礙綜合征。在此期間，身體會觸發復雜的免疫反應，從免疫過度活躍的細胞因子風暴到后來的免疫抑制和免疫缺陷。如果控制不好，很可能會出現循環和細胞代謝紊亂，導致敗血癥休克，并顯著增加患者死亡率。作為一種全球性的嚴重疾病，敗血癥的全球死亡率在30%至50%之間，一直對人類生命和安全構成嚴重威脅。目前，通過解決原發性疾病、液體復蘇、控制炎癥和器官支持，膿毒癥的治療取得了重大進展。然而，敗血癥的發病率和死亡率仍然很高。近年來，研究發現，一些天然活性成分對膿毒癥引起的器官損傷具有一定的保護作用，可以減少炎癥因子和膿毒癥的死亡率。因此，膿毒癥的發病機制與氧化應激、中性粒細胞胞外陷阱、焦亡、凋亡等密切相關。這些機制在敗血癥期間會導致細胞和器官水平的穩態失衡，最終導致器官功能障礙甚至死亡

近年來，已經開發了許多針對DDX3X的ATP和RNA結合位點的小分子抑制劑。值得注意的是，已經發現了一種針對DDX3X核酸結合裂縫的RNA競爭，可以阻斷HIV-1和丙型肝炎病毒（HCV）、登革熱病毒（DENV）和西尼羅病毒（WNV）的復制。同時，DDX3X參與不同的細胞途徑（翻譯、轉錄、RNA衰變、核糖體生物發生），參與細胞周期調節、凋亡、致癌、遷移和缺氧，并在大量腫瘤細胞中過表達，被認為是開發抗癌療法的新靶點。

麥冬，其主要成分是甾體皂苷、多糖和黃酮類化合物。由于其降低血糖、保護心血管系統、抑制腫瘤、抗炎和提高免疫力的作用，它在臨床實踐中得到了廣泛的應用。麥冬皂苷C是從麥冬塊莖中分離出來的一種罕見的天然C29甾體糖苷。麥冬是百合科麥冬屬多年生草本植物，其塊根是麥冬甲素C的主要來源。目前，還沒有關于麥冬皂苷C存在于其他植物中的廣泛報道，其分布主要集中在麥冬及其近緣物種中。麥冬皂苷C是一種具有抗氧化、抗炎和降血糖活性的甾體皂苷。麥冬蛋白C具有一定的免疫調節能力。相反，當免疫反應過度活躍時，它也可以發揮一定的抑制作用來維持免疫平衡。例如，它可以調節T細胞亞群的比例，使Th1/Th2細胞因子的分泌趨于平衡，從而減少炎癥反應。它可以通過降低炎癥和氧化應激水平來減少LPS誘導的人肺上皮細胞凋亡。然而，目前尚不清楚麥冬皂苷C是否可以減輕敗血癥炎癥。本研究試圖揭示麥冬素C對致命性敗血癥誘導的急性肺損傷的保護機制。

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