Nsture：禁食通過激活糖皮質(zhì)激素增強(qiáng)乳腺癌治療效果

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

激素受體陽性（HR+）乳腺癌，包括雌激素受體陽性（ER+）和孕激素受體陽性（PR+）乳腺癌，占所有乳腺癌診斷病例的 75%，內(nèi)分泌療法是 HR+ 乳腺癌患者在輔助治療和轉(zhuǎn)移性治療中的主要治療手段。然而，標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌療法的療效因原發(fā)性或獲得性耐藥而受到限制。

周期性禁食可增強(qiáng)內(nèi)分泌療法對 HR+ 乳腺癌的療效，并在動物模型中延緩獲得性治療耐藥性。臨床研究表明，只喝水的禁食或模擬禁食飲食（FMD；低熱量、低蛋白、低糖的素食飲食，能重現(xiàn)禁食的代謝效應(yīng)）對于患有不同類型的癌癥患者（乳腺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、肺癌及婦科腫瘤）來說是可行且安全的。

之前的研究顯示，禁食可增強(qiáng)內(nèi)分泌療法對 HR+ 乳腺癌的治療效果。然而，這種益處背后的這種效應(yīng)背后的機(jī)制仍不清楚。此外，輔助內(nèi)分泌治療方案需要連續(xù)每天治療五到十年，這使得在內(nèi)分泌治療期間長期堅(jiān)持聯(lián)合飲食干預(yù)極具挑戰(zhàn)性。

2025 年 12 月 10 日，荷蘭癌癥研究所、意大利熱那亞大學(xué)的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation 的研究論文。

該研究表明，禁食通過激活糖皮質(zhì)激素增強(qiáng)乳腺癌治療效果。

大多數(shù)乳腺癌是由雌激素受體 α（ERα）激活所驅(qū)動的，內(nèi)分泌治療是這些患者的主流治療方法。然而，耐藥性很常見，患者在經(jīng)歷數(shù)年的內(nèi)分泌治療后往往會出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展。

周期性禁食可增強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌療法的效果，并延緩獲得性耐藥的發(fā)生，但其潛在作用機(jī)制尚不清楚。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)探究了禁食增強(qiáng)他莫昔芬（TMX）對 HR+ 乳腺癌的治療效果的生物學(xué)機(jī)制，他莫昔芬是應(yīng)用最廣泛的內(nèi)分泌療法之一，從而確定能夠替代禁食或間歇性禁食對 HR+ 乳腺癌患者有益效果的治療策略。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與內(nèi)分泌療法結(jié)合使用時，禁食會在雌激素受體 α 陽性（ERα+）乳腺癌異種移植瘤中誘導(dǎo)廣泛的表觀遺傳重編程，大規(guī)模激活糖皮質(zhì)激素受體（GR）和孕激素受體（PR）信轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時降低激活蛋白-1（AP-1）家族成員的活性。

在 ERα+ 乳腺癌的體內(nèi)模型中，禁食期間糖皮質(zhì)激素受體（GR）驅(qū)動的基因程序會被選擇性激活，而 GR 基因敲除則會阻礙禁食聯(lián)合他莫昔芬的抗腫瘤效果。外源性給予糖皮質(zhì)激素類藥物地塞米松，可重現(xiàn)禁食增強(qiáng)的抗雌激素作用，從而促進(jìn)腫瘤消退。

該研究還表明，接受周期性模擬禁食飲食的人類患者，其血液中的孕酮和皮質(zhì)醇濃度有所升高。此外，在模擬禁食飲食后收集的腫瘤樣本中，糖皮質(zhì)激素受體（GR）的激活與增殖標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)，這為在動物模型中的觀察提供了臨床證實(shí)。

總的來說，這項(xiàng)研究表明，糖皮質(zhì)激素受體（GR）的激活在禁食增強(qiáng)乳腺癌內(nèi)分泌治療活性方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并提示在這一情況下，應(yīng)評估皮質(zhì)類固醇藥物作為內(nèi)分泌治療的輔助手段。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09869-0