河北師范大學(xué)張威課題組Chem. Sci.：ent-aogacillin A和aogacillin B 的首次不對(duì)稱全合成

導(dǎo)讀

近日，河北師范大學(xué)張威課題組、李曉艷課題組與香港科技大學(xué)童榮標(biāo)課題組合作在《化學(xué)科學(xué)》（

Chemical Science

Aogacillins A和B是由Shiomi等人于2013年從擬青霉屬真菌（Simplicillium sp. FKI-5985）培養(yǎng)液中分離得到的一類天然產(chǎn)物。它們不僅可以克服抗生素阿貝卡星(ABK)對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的耐藥性，還可以用來(lái)制備治療腎癌、乳腺癌、阿爾茨海默病和二型糖尿病的藥物。在結(jié)構(gòu)上，Aogacillins是一類含有螺環(huán)的β-羰基-δ-內(nèi)酯，它們具有高度密集的官能團(tuán)，特別是在δ-內(nèi)酯環(huán)上具有連續(xù)的高氧化態(tài)，這都為其化學(xué)合成帶來(lái)了挑戰(zhàn)。其環(huán)外的不飽和末端雙鍵也使得該類化合物更加不穩(wěn)定。(圖1)

圖1. Aogacillins A和B的結(jié)構(gòu)

在初始的逆合成分析中，作者提出aogacillins A和B可以由順-2甲基-6-乙基環(huán)己酮III與呋喃的加成物II經(jīng)Achmatowicz重排所得二氫吡喃酮中間體I的官能化來(lái)得到。（圖2）

圖2. 基于Achmatowicz重排策略對(duì)Aogacillins A和B的逆合成分析

基于此策略，作者首先從2-甲基環(huán)己酮出發(fā)，經(jīng)克萊森縮合、烯胺化、Benary反應(yīng)、氫化還原四步合成了順-2-甲基-6-乙基環(huán)己酮（5）。隨后經(jīng)呋喃加成、Achmatowicz重排、芐基保護(hù)成功得到了螺環(huán)中間體（7），該中間體可以30克的規(guī)模放大制備。在有了充足的螺環(huán)中間體來(lái)源之后，作者開始嘗試對(duì)二氫吡喃酮的官能化以期得到目標(biāo)天然產(chǎn)物。首先利用邁克爾加成引入甲基、苯硒基捕獲、氧化消除得到了中間體（8）。然后CeCl3介導(dǎo)的1, 2-甲基加成并TMS保護(hù)得到兩個(gè)非對(duì)映體（9a）和（9b）。在對(duì)雙鍵雙羥化、IBX氧化之后，作者對(duì)（11b）進(jìn)行了氫化脫芐基、脫TMS保護(hù)、氧化得到內(nèi)酯（12b）。遺憾的是最后消除成雙鍵未能成功。另外，作者還嘗試了將中間體（8）先雙羥化、丙叉保護(hù)，再將C-5羰基轉(zhuǎn)化為烯烴，但是由于空間位阻的影響也未能成功。（圖3）

圖3. 基于Achmatowicz重排策略對(duì)Aogacillins A和B的合成探索

以上基于Achmatowicz重排策略的失敗皆是由于C-5位大位阻導(dǎo)致烯烴難以構(gòu)建，由此作者意識(shí)到在早期先引入C-5位烯烴則可以避免該問(wèn)題。新的合成策略如圖4所示。Aogacillins A和B可以由醛VI與乳酸衍生物V的羥醛縮合隨后內(nèi)酯化關(guān)環(huán)來(lái)得到。而醛VI則可以由乙烯基金屬試劑對(duì)順-2-甲基-6-乙基環(huán)己酮III的加成來(lái)得到。

圖4. 基于羥醛縮合/內(nèi)酯化策略對(duì)Aogacillins A和B的逆合成分析

基于此策略，作者首先利用異丙烯基格氏試劑對(duì)順-2-甲基-6-乙基環(huán)己酮加成，再經(jīng)烯丙位氧化得到醛（17）。之后再用Seebach-Fráter發(fā)展的手性合成子1, 3-二氧戊環(huán)-4-酮（18）與醛（17）發(fā)生一鍋串聯(lián)的aldol/內(nèi)酯化反應(yīng)得到一對(duì)非對(duì)映體（20a）和（20b）的混合物。最后將其用IBX氧化，再經(jīng)制備HPLC分離便得到了aogacillin A的對(duì)映體和aogacillin B。此外，作者還利用DFT計(jì)算分析了aldol反應(yīng)產(chǎn)物的立體化學(xué)（圖5）

圖5. 基于羥醛縮合/內(nèi)酯化策略對(duì)Aogacillins A和B的全合成

由于HPLC的分離效率低導(dǎo)致ent-aogacillin A和aogacillin B的產(chǎn)率都很低。作者又從右旋香芹酮出發(fā)，經(jīng)立體選擇性乙基化、1, 4還原、臭氧脫異丙烯基得到手性純的順-2-甲基-6-乙基環(huán)己酮。再經(jīng)過(guò)與前述相同的烯丙位C-H氧化、與Seebach-Fráter手性1, 3-二氧戊環(huán)-4-酮（18）進(jìn)行aldol/內(nèi)酯化便得到了手性純的中間體（20a），并通過(guò)NOESY驗(yàn)證了其立體化學(xué)，是與DFT計(jì)算結(jié)果一致的。最后IBX氧化即完成了ent-aogacillin A的不對(duì)稱全合成。

圖6. Ent-Aogacillin A的不對(duì)稱全合成

這一成果最近發(fā)表在Chem. Sci.上，河北師范大學(xué)張威教授、李曉艷教授以及香港科技大學(xué)童榮標(biāo)教授為該論文的通訊作者，碩士生顧慧星和李紫祎為該論文的共同第一作者。

文獻(xiàn)詳情：

Huixing Gu,? Ziyi Li,? Xinwei Zhang, Ruocheng Sang, Zhendong Li, Jinyi Ren, Xiaojing Chen, Boya Ma, Wenhao Qiu,a Zebin Yang,a Xiaoyan Li,* Rongbiao Tong* and Wei Zhang*

Total Syntheses of ent-Aogacillin A and Aogacillin B.

Chem. Sci. 2025, DOI: 10.1039/d5sc04554a

https://doi.org/10.1039/D5SC04554A

長(zhǎng)按掃碼，查看原文