不僅長肌肉，還能修關節？《Science》重磅：阻斷衰老酶，激活前列腺素通路，無懼關節衰老！

導語

為什么年輕人的膝蓋磕磕碰碰還能恢復，而一旦上了年紀，或者受過大傷，軟骨就像失去了靈魂一樣，只崩解、不修復？

來源：公眾號“時光派”

作者：卡卡

骨關節炎（OA）雖不致命，但卻常被低估，它會通過長年累月的疼痛和僵硬，一點點剝奪人的行動能力。僅在美國，就有接近3300萬患者受困于此[1]，他們面臨著一個解不開的死局：軟骨組織沒有血管、沒有神經、沒有再生能力，一旦磨損，就只會越來越少，直至報廢。

面對這種不可逆的退化，現代醫學長期以來顯得捉襟見肘?；颊咦哌M醫院，往往只能得到幾套“無奈”的方案—抗炎藥、關節腔注射（潤滑）、或是關節置換手術。這差不多就是在告訴患者“忍著吧，等到徹底壞透了，我們再給你換個假的?！?/p>

然而，就在近期，來自斯坦福大學科學家們，在《Science》上發表的一篇重磅研究，就發現了軟骨再生的奧秘[2]：它們不可再生并不是因為沒能力，而是被一種酶給封印了，只要通過一種特殊的干預手段，就能讓老年小鼠磨損殆盡的關節，重新長出飽滿如初的軟骨！

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致痛魔鬼&再生天使？

為什么年輕人的膝蓋磕磕碰碰還能恢復，而一旦上了年紀，或者受過大傷，軟骨就像失去了靈魂一樣，只崩解、不修復？

這其實是一種名叫 15-PGDH 的酶（15-羥基前列腺素脫氫酶）在作祟，隨著歲月流逝，它會在我們的關節中越堆越多，數據表明，在24個月大（相當于人類70-80歲高齡）的老年小鼠軟骨中，這種酶的含量已是年輕小鼠的兩倍之多。

圖注：隨著衰老，小鼠關節內部15-PGDH的含量會越來越多

更可怕的是，15-PGDH酶表達水平的飆升不光是因為老。只要關節受損（比如前交叉韌帶撕裂），其中的15-PGDH 水平也會增加（看來這也是為什么很多年輕運動員退役后，膝蓋卻像七八十歲老人的原因）。

圖注：線蟲生長曲線

15-PGDH水平高了之后，會瘋狂代謝消耗一種叫 PGE2（前列腺素E2）的物質。

……那不是導致發炎和疼痛的壞東西嘛？這也是一個刻板印象，在全身炎癥反應中，PEG2確實會導致疼痛；但在軟骨這兒嘛，PGE2 拿到的是“好人卡”，是至關重要的合成代謝信號[3]。

在年輕健康的關節中，15-PGDH 這種酶的水平很低，PGE2 能正常工作，軟骨有磨損隨時修補，維持著動態平衡。但當我們老了，或者受傷后，15-PGDH 開始泛濫成災。它們會將PGE2 吞噬殆盡，軟骨細胞無法收到“修補”指令，只能眼睜睜看著軟骨一點點走向衰亡。

2

不僅長得好，而且不疼了！

既然明確了是 15-PGDH 切斷了軟骨再生的信號，那么，阻斷這個酶，是不是就能重新接通信號，讓軟骨起死回生？為了驗證這個猜想，科學家們使用了小分子抑制劑SW033291，專門抑制15-PGDH。

結果發現，無論是腹腔注射（全身給藥），還是關節腔注射（局部給藥），SW033291均能產生顯著的療效！

在顯微鏡下，原本坑坑洼洼、布滿裂痕的老年小鼠軟骨，在治療后發生了明顯的逆轉。軟骨層變厚不說，其表面還變得平整光滑，幾乎看不出歲月的痕跡。并且在國際公認的評估骨關節炎嚴重程度的 OARSI 評分系統中，治療組的損傷分數也是大幅下降。

圖注：15-PGDH 抑制劑對年老組軟骨退變的改善作用

不過，單純長出來還不夠，關鍵在于長出來的是什么。以往很多所謂的軟骨修復技術，長出來的往往是纖維軟骨。雖然坑填平了，但這種組織本質上是既不耐磨也缺乏彈性的疤痕，很快就會再次壞掉。

但這次的檢測結果可謂是相當好，在新長出來的軟骨中，代表優質軟骨的 Col2（II型膠原） 含量極高，而代表疤痕組織的 Col1（I型膠原） 含量很低，看來都是如假包換的“好軟骨”！

圖注：II 型膠原蛋白（COL-2）在不同組關節組織中的表達分布

切片再漂亮，也不如“走兩步”實在。步態測試里，治療后的小鼠表現相當驚人，它們受傷腿爪子的觸地面積和受力強度都恢復到了正常水平，并且，其對輕微觸碰的忍耐度也明顯提高，那個曾經讓它們瑟瑟發抖的關節劇痛，已經離它們遠去。

圖注：骨關節炎模型中 15-PGDH 抑制劑對關節功能與疼痛的改善作用

擔心抑制15-PGDH，導致PGE2飆升引發更嚴重的炎癥？放心！雖然關節局部的 PGE2 水平升高，但全身性的炎癥因子（如 CCL7、CXCL10 等）反而大幅下降。這說明，當關節結構被真正修復后，那種因為磨損引發的慢性炎癥風暴自然就煙消云散了。

在人類組織中，抑制15-PGDH同樣有效，不僅 PGE2 水平恢復，優質的 II型膠原蛋白也開始大量合成，并且組織的物理強度（楊氏模量）也出現明顯提升。似乎已經完全具備支撐體重的力學性能，讓你想走就走，想跳就跳。

圖注：15-PGDH抑制劑促進人類（OA）軟骨外植體的再生響應和功能恢復

再生效果如此顯著，按照傳統再生醫學的觀點，這通常有兩種可能性，1、激活干細胞進行增殖分化；2、改變現有成熟細胞的狀態。不過Ki67 染色（細胞增殖標志物）結果顯示，治療后的軟骨組織中并未出現細胞分裂活動……那應該是可能性2咯？

年輕骨關節炎模型中細胞增殖活性的變化：如果治療導致細胞分裂（增殖）增加，那么 PGDHi 組的 Ki67 +細胞百分比應該高于 Veh 對照組

單細胞測序的結果給了我們答案：科學家們在老年和骨關節炎小鼠的軟骨中發現了導致軟骨硬化變質的元兇—大量積聚的肥大軟骨細胞（Hypertrophic Chondrocytes，它們無法分泌健康軟骨基質，只能高表達與鈣化、骨化相關的基因）。

圖注：圓點越大、顏色越深，說明該基因越活躍，病變細胞（藍色框）左側原本不該出現的骨化基因（如 CD200、Runx2）圓點極大，而健康細胞（紅色）右側維持軟骨彈性的基因表達活躍

而通過抑制15-PGDH藥物干預后，這些病理性的肥大軟骨細胞數量大幅減少（藍），與此同時，能夠分泌健康基質的正常關節軟骨細胞數量明顯增加（紅）。看來，治療是通過改變現有病變細胞的基因表達譜，使其恢復正常的生理功能，而非依賴新生細胞的補充。

圖注：導致關節硬化的15-PGDH陽性肥大細胞（藍），在治療后數量接近腰斬；而負責分泌健康基質的正常關節軟骨細胞（紅），在治療后數量幾乎倍增

3

一粒藥片，雙重逆齡？

通常，從明確機制到藥物落地往往需要漫長的等待。但對于15-PGDH 這個靶點而言，其商業化征程，已經悄然跨過了最艱難的一步。

一家名為 Epirium Bio 的生物制藥公司，已經開發出了首款針對該靶點的口服抑制劑——MF-300[4]。雖然它目前的臨床適應癥主攻的是“肌少癥”（Sarcopenia），但其藥理機制與本次的軟骨研究非常相似。

MF-300作用機理：阻斷了 15-PGDH（衰老酶） 對PGE2 的破壞，從而成功激活細胞表面的受體（EP4），啟動下游的線粒體修復和組織再生程序

就在2025年11月的老年醫學會（GSA）年會上，Epirium 公司就披露了他們的 I 期臨床試驗數據：安全性過關（82名健康受試者未出現嚴重副作用）；藥效達標（成功抑制人體內的 15-PGDH 活性，尿液中 PGE2 的代謝物水平出現下降）。

MF-300 臨床進展時間表： Epirium 公司公布的 I 期臨床試驗路線圖顯示，藥物在安全性（Safety）和藥效動力學（PD response）上均達到了預期終點

該藥物針對肌少癥的 II 期臨床試驗也正在緊鑼密鼓地推進中。雖然關于“骨關節炎”的臨床試驗尚未啟動，但這次《Science》的研究成果，其適應癥的拓展，幾乎是板上釘釘的事。畢竟，“肌肉有力+關節耐磨”，才是老年人恢復行動能力、擺脫輪椅的答案。

來 源 / 時光派

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