華西醫院羅奎/敬靜團隊開發創新納米藥物，成功逆轉腺苷介導的三陰性乳腺癌免疫抑制

三陰性乳腺癌（TNBC）作為乳腺癌中最具侵襲性的亞型，長期以來面臨治療手段有限、易復發轉移的困境。近年來，利用免疫原性細胞死亡效應聯合免疫療法的策略為TNBC治療帶來了新希望，然而由腺苷介導的免疫抑制微環境卻成為制約療效的關鍵瓶頸。近日，華西醫院羅奎/敬靜團隊在知名期刊《eBioMedicine 》（柳葉刀子刊）發表最新研究內容：開發了一種能夠響應腫瘤微環境刺激的納米藥物，通過協同化學-免疫治療策略，成功逆轉了腺苷介導的免疫抑制，為三陰性乳腺癌治療提供了新的方向。

創新設計：納米藥物的設計突破

腺苷驅動的免疫抑制為化療聯合A2AR/A2BR阻斷治療三陰性乳腺癌的協同作用奠定基礎

在TNBC的免疫抑制機制中，腺苷信號通路是近年來備受關注的關鍵因素。研究表明，TNBC組織中腺苷A2A受體和A2B受體的表達顯著上調。研究團隊設計了一種pH/組織蛋白酶B雙響應的納米藥物POEGDE@A，用于共同遞送免疫原性細胞死亡誘導劑表阿霉素（EPI）和腺苷受體拮抗劑AB928。

這一納米藥物具有獨特的線性-樹枝狀聚合物結構，通過環氧乙烷功能化甲基丙烯酸酯單體構建而成，平均流體動力學直徑約為85.5納米，能夠在血液循環中保持穩定。

納米藥物的智能響應特性使其在正常組織中保持惰性，而在腫瘤微環境的酸性條件和高水平組織蛋白酶B作用下，可精準釋放藥物有效載荷。

機制解析：協同治療機制的雙重優勢

POEGDE@A的構建、表征及體外免疫激活效應

POEGDE@A納米藥物的核心優勢在于其協同治療機制。一方面，EPI誘導腫瘤細胞發生免疫原性細胞死亡，釋放腫瘤相關抗原和損傷相關分子模式，激活先天性和適應性免疫反應。

另一方面，AB928有效阻斷腺苷與A2A/A2B受體的結合，逆轉免疫抑制微環境，顯著增強EPI引發的免疫激活效果。

實驗證明，這種協同作用不僅促進樹突狀細胞成熟和抗原呈遞，還顯著增加了細胞毒性CD8+T細胞的腫瘤浸潤，同時減少粒細胞性髓系來源抑制細胞等免疫抑制細胞的積聚。

實驗驗證：從體外到體內的顯著療效

POEGDE@A聯合抗PD-1療法的抗腫瘤效果

在4T1三陰性乳腺癌荷瘤小鼠模型中，POEGDE@A表現出卓越的抗腫瘤效果。與游離EPI相比，POEGDE@A的腫瘤生長抑制率從49.6%提高至72%。

當POEGDE@A與抗PD-1抗體聯合使用時，腫瘤生長抑制率進一步提升至79%，并顯著延長了小鼠的生存期。

重要的是，這種納米藥物系統還顯示出良好的生物安全性。游離EPI和AB928聯合用藥會導致小鼠體重嚴重下降（7天內下降15%）甚至死亡，而POEGDE@A治療組小鼠體重穩定，主要器官未發現明顯病理損傷。

免疫熒光分析進一步證實，POEGDE@A治療組腫瘤組織中鈣網蛋白暴露和HMGB1釋放顯著增加，CD8+T細胞浸潤水平也從15.2%提高至26.5%，表明免疫原性細胞死亡和抗腫瘤免疫應答均得到有效激活。

POEGDE@A聯合抗PD-1誘導的抗腫瘤免疫應答評估

未來展望：納米藥物在TNBC治療中的潛力

這項研究代表了針對三陰性乳腺癌的納米藥物設計重要進展。通過精準靶向腺苷介導的免疫抑制機制，該策略成功將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤，為免疫治療創造了有利條件。未來TNBC治療將更加注重腫瘤微環境的調控，而智能納米藥物將成為實現這一目標的關鍵工具。

納米藥物的精準遞送特性有望顯著提高治療效果，同時降低系統性毒性。隨著更多研究成果的積累，三陰性乳腺癌患者有望迎來更有效、更安全的治療選擇。

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(25)00503-1/fulltext

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