Immunity：廣州醫(yī)科大學(xué)團(tuán)隊(duì)揭示鐵代謝紊亂會損害新生兒抗病毒免疫并引發(fā)致命肝臟病變

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

輪狀病毒（Rotavirus，RV）是一類雙鏈 RNA（dsRNA）病毒，是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致 5 歲以下兒童出現(xiàn)危及生命的腸胃炎主要原因。它們感染腸道上皮細(xì)胞，通過破壞腸道上皮細(xì)胞、促進(jìn)腸道分泌以及激活腸神經(jīng)系統(tǒng)而導(dǎo)致腹瀉。此外，輪狀病毒還會引發(fā)全身系統(tǒng)性感染，引起包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝炎、膽汁淤積、膽道閉鎖、1 型糖尿病、呼吸系統(tǒng)疾病、心肌炎、腎衰竭和血小板減少癥等。

美國有兩款獲批上市的輪狀病毒口服疫苗——RotaTeq 和 Rotarix，分別能使 5 歲以下兒童患腸胃炎的風(fēng)險降低 68.4% 和 63.6%。然而，輪狀病毒疫苗接種并不能預(yù)防諸如 1 型糖尿病或膽道閉鎖之類的系統(tǒng)性癥狀。理解輪狀病毒何以對新生兒易感及其系統(tǒng)性發(fā)病機(jī)制，對于改善嬰幼兒疾病管理至關(guān)重要。

2025 年 12 月 8 日，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)療中心張玉霞教授、陳章華教授、溫哲教授和周文浩教授作為共同通訊作者（徐艷慧、陳西茜、方榕麗、王曉蕾、張艷芳為論文共同第一作者），在 Cell 子刊Immunity上發(fā)表了題為：A dysregulated hepcidin-iron axis impairs antiviral immunity and induces lethal liver pathology in neonates 的研究論文。

該研究首次揭示了新生兒輪狀病毒系統(tǒng)性感染中鐵代謝紊亂導(dǎo)致抗病毒免疫失效及肝損傷的核心機(jī)制，為膽道閉鎖等新生兒輪狀病毒感染相關(guān)疾病提供了新的治療靶點(diǎn)。

基于這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)，證實(shí)了從手術(shù)前開始補(bǔ)充葉酸，可顯著降低膽道閉鎖患兒在手術(shù)的膽管炎發(fā)生率及肝移植率。

輪狀病毒通常只會導(dǎo)致較大齡兒童出現(xiàn)自限性腸胃炎，但卻會導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，包括血便和生命體征不穩(wěn)定，而目前的疫苗接種方案對此并無保護(hù)作用。免疫功能正常的新生兒為何易感輪狀病毒并引起系統(tǒng)性感染，其潛在機(jī)制尚不清楚。

膽道閉鎖（BA）是一種阻塞性膽管病，每 5000-18000 名新生兒中就有 1 名患病。雖然有些病例伴有先天性肝外異常，但膽道閉鎖通常是非孟德爾遺傳的，類似于一種復(fù)雜性狀，其病因包括新生兒感染、免疫失調(diào)和遺傳易感性等。盡管標(biāo)準(zhǔn)的膽道閉鎖肝門腸吻合術(shù)能夠緩解膽管梗阻，但患有膽道閉鎖的嬰兒仍常出現(xiàn)菌群失調(diào)、病原菌積聚以及反復(fù)發(fā)作的細(xì)菌性膽管炎等并發(fā)癥，大多數(shù)患者最終會發(fā)展為肝功能衰竭。

盡管病毒感染與膽道閉鎖的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，但輪狀病毒與膽汁淤積和肝功能衰竭之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制仍不清楚。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過單細(xì)胞 RNA 測序（scRNA-seq）對膽道閉鎖（BA）患者的空腸和肝臟活檢樣本，以及感染了恒河猴輪狀病毒（RRV）的新生小鼠模型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了鐵調(diào)素-鐵代謝失調(diào)是輪狀病毒相關(guān)肝損傷的關(guān)鍵驅(qū)動因素。

具體來說，研究團(tuán)隊(duì)在感染輪狀病毒的新生小鼠和膽道閉鎖（BA）患兒中發(fā)現(xiàn)了持續(xù)的 I 型干擾素（IFN-I）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)上調(diào)了肝細(xì)胞和 TREM2+ 巨噬細(xì)胞中鐵調(diào)素（Hepcidin）的表達(dá)，抑制了鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC40A1功能，導(dǎo)致細(xì)胞鐵外排受阻，引發(fā)鐵蓄積，進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和鐵死亡，直接造成肝臟組織損傷。

在髓系細(xì)胞中 Slc40a1 缺陷的小鼠中，鐵蓄積促進(jìn)了肝臟庫普弗細(xì)胞中的輪狀病毒復(fù)制和 IFN-I 的激活。而阻斷IFN-I-鐵調(diào)素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及使用鐵螯合劑治療，可減輕輪狀病毒誘導(dǎo)的小鼠組織損傷。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在膽道閉鎖患兒體內(nèi)，腸道負(fù)責(zé)吸收葉酸的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC46A1表達(dá)降低，同時肝臟庫普弗細(xì)胞表面的葉酸受體 FOLR2 表達(dá)也顯著降低。機(jī)制研究顯示，葉酸（甲酰四氫葉酸）通過 FOLR2 受體發(fā)揮作用，顯著抑制經(jīng)輪狀病毒感染的骨髓來源巨噬細(xì)胞產(chǎn)生鐵調(diào)素和 IFN-I ，從上游阻斷IFN-I-鐵調(diào)素信號的異常活化。

動物實(shí)驗(yàn)顯示，對輪狀病毒感染的新生小鼠補(bǔ)充亞葉酸鈣，可抑制小鼠體內(nèi)的 IFN-I-鐵調(diào)素-鐵信號通路，有效改善小鼠生長，降低黃疸發(fā)生率，改善肝臟及腸道的病理損傷。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)，對 19 名膽道閉鎖患兒從手術(shù)前補(bǔ)充葉酸（口服 0.4 毫克/天），結(jié)果顯示，與對照組相比，葉酸治療組患兒在術(shù)后 6 個月的膽管炎發(fā)生率從 74% 大幅下降至 21%，在 2 年隨訪期內(nèi)，肝移植率從 41.1% 大幅降至 11.1%。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 輪狀病毒感染會提高肝細(xì)胞和 TREM2+ 巨噬細(xì)胞中的鐵調(diào)素水平；

• 鐵調(diào)素會損害 SLC40A1 介導(dǎo)的鐵輸出，從而誘導(dǎo)鐵死亡；

• 富含鐵的肝臟庫普弗細(xì)胞促進(jìn)輪狀病毒復(fù)制并維持 IFN-I 激活；

• 葉酸抑制 IFN-I-鐵調(diào)素-鐵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并減輕肝損傷。

總的來說，這項(xiàng)研究表明，鐵調(diào)素-鐵失調(diào)在新生兒輪狀病毒感染中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并揭示了膽道閉鎖及其他輪狀病毒感染相關(guān)新生兒疾病的治療靶點(diǎn)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00503-5