Nature子刊：董一洲團隊開發新型mRNA療法，治療多重耐藥的細菌性肺炎

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

細菌性肺炎是全球重大的健康負擔，具有高發病率和高死亡率，尤其在免疫缺陷或有既往健康問題的人群中。它是由肺實質和肺泡腔內嚴重的炎癥所定義的，這種炎癥是由細菌病原體引發的，這些病原體與宿主的免疫防御系統復雜地相互作用。

目前，細菌性肺炎的一線治療主要依賴經驗性使用抗生素，包括氟喹諾酮類、β-內酰胺類和大環內酯類。盡管這些抗生素對敏感細菌仍有效，但其臨床療效正逐漸受到多重耐藥（MDR）細菌日益增多的影響，這類細菌如今在超過 25% 的肺炎病例中出現，并且與死亡率上升密切相關。

細菌清除功能缺陷會導致過度炎癥，損害組織的恢復能力，并削弱宿主維持有效免疫防御的能力。這種不斷加劇的炎癥循環會加速疾病的發展進程，給治療干預帶來了巨大的障礙。因此，迫切需要開發出能夠同時根除多重耐藥菌并減輕炎癥引起的肺部損傷的創新治療策略。

近日，西奈山伊坎醫學院董一洲教授團隊（薛涌爾、侯續成、王思雨為論文共同第一作者）在 Nature 子刊Nature Biotechnology上發表了題為：Antimicrobial peptide delivery to lung as peptibody mRNA in anti-inflammatory lipids treats multidrug-resistant bacterial pneumonia 的研究論文。

該研究使用抗炎脂質納米顆粒將抗菌肽以肽抗體 mRNA（peptibody mRNA）的形式遞送至肺部，以治療多重耐藥菌感染引起的細菌性肺炎。

抗菌肽（antimicrobial peptide，AMP）在各種組織和體液中廣泛表達，是先天免疫防御微生物的重要組成部分。由于其廣譜活性、對多重耐藥菌的有效性以及低耐藥性，它們成為抗生素的有吸引力的替代品。但其應用受到遞送效率和治療效果兩方面的挑戰。

在這項新研究中，研究團隊將轉化為融合抗體可結晶片段（Fc）的“肽抗體”（Peptibody，PB），基于 LL37 抗菌肽的代表性肽抗體 Peptibody 9（PB9），可在感染部位被宿主免疫細胞分泌的蛋白酶特異性切割，釋放具有殺菌活性的抗菌肽片段，同時通過其 Fc 結構域激活巨噬細胞等免疫細胞，增強其對病原體的吞噬清除能力，從而在分子層面協同發揮抗菌與免疫調節雙重作用。

在此基礎上，研究團隊利用抗炎脂質納米顆粒——三硫鍵脂質納米顆粒（TS41S LNP），遞送“肽抗體”的 mRNA，以提升其對肺部細菌感染的治療效果。

在多重耐藥性肺炎模型中，單次氣管內給藥 TS41S LNP-PB9 mRNA，能有效緩解感染引起的體重下降，顯著提高小鼠的生存率，有效清除了肺部病原體，其治療效果優于美國 FDA 批準的抗生素環丙沙星，且重復給藥實驗未觀察到明顯的肝腎毒性或免疫應激反應，顯示出良好的安全性。此外，該平臺在人源肺組織中也實現了高效的mRNA遞送，并能夠協同人源巨噬細胞增強抗菌能力。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02928-x