給晚期“癌癥之王”患者帶來新希望！這類治療模式正在重新定義“難以成藥”

在生物系統中，“距離”決定功能。分子彼此靠近并形成組合，是幾乎所有生命調控過程的核心。誘導鄰近（induced proximity）治療模式，正是利用多特異性小分子或生物制品，通過促成生物大分子間的相互作用，借助機體原有通路來調控靶標功能。過去幾十年，這一模式快速發展，突破了傳統依賴“占位結合”（occupancy-driven）的藥理學框架，為藥物研發打開了全新的可能性。本文將基于《自然》子刊

Nature Reviews Drug Discovery

藥物發現的新邏輯

傳統小分子藥物通常依賴直接占據靶點的活性口袋，以激動或抑制其功能。然而，據估計，約80%的蛋白質缺乏可成藥的結合位點，因此長期被視為“難以成藥”。而誘導鄰近機制的提出，則顯著改變這一藥理學邏輯：藥物不再只是抑制或激活，而是通過“撮合”兩類生物大分子在細胞內相遇，激活天然信號通路，改變蛋白功能或水平。由此，研究者能夠通過重塑細胞內蛋白網絡，影響過去無法觸及的靶點，實現更廣泛的治療可能。

從機制上看，這類藥物主要分為兩大類：單價分子膠（molecular glues）與雙功能分子（bifunctional molecules）。后者既包括化學小分子，也涵蓋生物大分子（如雙特異性抗體），共同構成了誘導鄰近策略的核心。

分子膠：從天然啟示到理性設計

• 天然產物型分子膠

早在20世紀80年代，免疫抑制劑環孢素A（cyclosporin A）和他克莫司（tacrolimus）就被發現可通過與免疫親和蛋白結合，抑制磷酸酶calcineurin的活性，從而實現免疫調控。隨后，科學家發現雷帕霉素（rapamycin）能將FKBP12與mTOR連接，抑制其功能，從而調節免疫反應與細胞衰老相關通路。此類藥物衍生出一系列如依維莫司（everolimus）的雷帕霉素類似物（rapalogs），這些藥物至今仍在臨床廣泛應用。

除了抑制功能，分子膠還可穩定關鍵蛋白結構。例如，紫杉醇（paclitaxel）即通過穩定α/β微管蛋白的結合從而抑制細胞分裂。而fusicoccin A等則通過增強14-3-3蛋白與其配對蛋白的相互作用，實現特定通路激活或抑制。

圖片來源：123RF

• 合成降解型分子膠

推動分子膠重新走向舞臺中心的，是沙利度胺（thalidomide）及其衍生物來那度胺（lenalidomide）和泊馬度胺（pomalidomide）的再發現。研究顯示，它們通過與E3泛素連接酶受體cereblon（CRBN）結合，誘導其降解Ikaros家族轉錄因子，從而發揮抗腫瘤作用。這一機制的揭示不僅闡明了沙利度胺導致胎兒畸形的分子原因（即SALL4被異常降解），也奠定了后續免疫調節藥物（IMiDs）開發的基礎。

隨著結構生物學的進步，IMiDs與CRBN結合的關鍵殘基與構象變化被進一步解析，為新一代分子膠的理性設計提供了藍圖。例如，伊貝度胺（iberdomide）、mezigdomide與avadomide等分子在此基礎上進行結構優化，顯著提升了靶標降解的選擇性與抗腫瘤活性，也展示出更優的藥代動力學與臨床潛力。

除IMiDs外，芳基磺酰胺類分子如E7820也展現出類似機制——通過誘導E3底物受體DCAF15與RNA結合蛋白RBM39形成復合體，從而促進后者降解，展現出顯著的抗癌潛力。目前，E7820正在急性髓系白血病（AML）及骨髓增生異常綜合征的2期臨床中評估。

與此同時，新一代分子膠降解劑正不斷拓展靶點空間。拜耳（Bayer）旗下的BAY 3605349（曾用名VVD-130037）即是一款作用于NRF2通路的創新分子膠。NRF2是一種調控細胞應激防御的轉錄因子，但其持續激活常見于肺癌及上呼吸道腫瘤中。該分子可與底物適配蛋白KEAP1共價結合，穩定KEAP1與E3連接酶CUL3的相互作用，從而增強NRF2降解。目前，BAY 3605349處于針對NRF2依賴性實體瘤的1期臨床試驗階段。

• 合成非降解型分子膠

合成分子膠也可通過穩定或抑制機制發揮作用。例如，阿那格雷（anagrelide）是一種小分子磷酸二酯酶3A（PDE3A）抑制劑，于1997年獲批用于治療血小板增多癥等血小板相關疾病。另一代表性分子trametinib（GSK112012）是一種獲批用于癌癥治療的MEK抑制劑，其通過穩定MEK1/2激酶與RAS抑制因子KSR之間的相互作用來阻斷RAS通路。

此外，RAS（ON）多重選擇性抑制劑daraxonrasib（RMC-6236）可將RAS蛋白招募至環孢菌素A（cyclophilin A）上以實現間接抑制。今年9月所公布的臨床試驗數據顯示，在二線及以上（2L+）轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）中，攜帶RAS G12X突變或攜帶任何RAS突變并接受daraxonrasib治療的患者，其疾病控制率（DCR）分別可達92%與95%。目前，daraxonrasib單藥在二線轉移性PDAC中的注冊性3期臨床試驗RASolute 302正在進行中，預計今年完成全球患者入組，并于2026年公布數據。

雙功能誘導鄰近藥物：從PROTAC到RNA靶向

雙功能化合物由兩個獨立的靶向配體組成，可誘導特定分子間空間鄰近。小分子策略包括化學誘導二聚體（CIDs）、蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）及RNA靶向降解分子等模式；生物大分子策略則包括納米抗體偶聯物與雙特異性抗體。限于篇幅，本文僅專注于小分子模式的介紹：

• 化學誘導二聚體（CIDs）

最早的“雙頭分子”探索可追溯至20世紀90年代，研究者通過合成同源與異源兩類化學誘導二聚體開啟了這類分子的初步實踐。1993年，化合物FK506的同源二聚體FK1012被證實可誘導FKBP12二聚并實現功能性抑制。二十多年后，機理相近的化合物rimiducid獲得孤兒藥資格，被用于CAR-T療法的藥理學“開/關”開關：通過在CAR-T細胞內化學誘導FKBP–caspase 9融合蛋白二聚化，快速觸發細胞凋亡，從而實現可控的安全管理。這些早期雙功能化合物為后續多樣化的雙功能策略鋪平了道路，推動誘導近鄰技術從概念走向應用。

• 蛋白質降解靶向嵌合體（PROTAC）

自2001年問世以來，PROTAC技術已成為靶向蛋白降解的主流模式。現代PROTAC通過連接靶蛋白配體與E3連接酶配體（如CRBN或VHL）形成三元復合體，觸發泛素化降解。代表性藥物包括雌激素受體降解劑vepdegestrant（ARV-471）和雄激素受體降解劑luxdegalutamide（ARV-766）。其中前者用于治療雌激素受體陽性（ER+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）、ESR1突變的晚期或轉移性乳腺癌的新藥申請（NDA）已在今年8月獲美國FDA受理；而后者目前則處于前列腺癌的2期臨床階段。

目前有超過30款PROTAC分子已進入臨床試驗階段，適應癥涵蓋腫瘤、自身免疫及神經退行性疾病等。PROTAC分子的優勢在于其具催化性、并可在低劑量下持續作用，并具克服耐藥突變的能力。但這類分子同時也存在分子量過大、細胞通透性差等成藥性挑戰。研究者正通過分子內氫鍵設計等方法改善這類分子的藥代動力學性質。

• 靶向RNA的雙功能分子

在RNA層面，研究者提出可靶向降解特定RNA的核糖核酸酶靶向嵌合體（RIBOTAC）平臺。即通過小分子同時結合RNA與RNase L，實現RNA選擇性降解。雖然這類治療模式目前仍處于概念驗證階段，但已在miRNA-21等腫瘤相關靶點上展現初步的治療前景。

應用拓展與未來展望

目前已知的E3連接酶超過600種，然而真正用于PROTAC設計的仍是少數。為擴大可降解靶點范圍并緩解耐藥問題，研究人員正積極探索HSP90、IAPs、芳烴受體等非典型E3連接酶系統。與此同時，誘導鄰近策略也正在從細胞內走向細胞外：例如，雙特異性抗體可通過橋接受體或免疫細胞，實現細胞外蛋白的選擇性降解或免疫通路的精準調控。臨床層面，已有十余款雙抗獲批，覆蓋T細胞重定向與信號激活、雙免疫檢查點阻斷等多個方向，顯示出強勁的轉化潛力。

圖片來源：123RF

更進一步，研究人員也正在探索雙功能分子被用于精準調控后翻譯修飾，包括蛋白磷酸化、乙酰化、糖基化等；甚至可以改變特定蛋白的亞細胞定位，或實現轉錄激活，在更高層級上影響細胞命運。這意味著未來藥物將不再只是“打開或關閉”單一靶點，而是通過多維調控實現對細胞功能的可編程重塑。

從分子膠到PROTAC，從天然產物到理性設計，誘導鄰近療法正重塑藥物發現的范式。它不僅讓“難以成藥”的蛋白重回舞臺，也為多層級生命調控提供了新的鑰匙。隨著結構生物學與化學生物學的深度融合，這一領域正從偶然發現走向可預測的理性創新，預示著精準藥物新時代的加速到來。

參考資料：

[1] King EA, Meyers M, Nomura DK. Induced proximity-based therapeutic modalities. Nat Rev Drug Discov. 2025 Oct 31. doi: 10.1038/s41573-025-01316-z. Epub ahead of print. PMID: 41174297.

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