日本臨床試驗費用計算方法合理化與透明化：引入基于公平市場價值（FMV）的基準型成本計算模式（下篇）

（2025年8月1日出版，醫(yī)藥研發(fā)達人中文版“出海日本”第16期，系列A《日本的臨床試驗和藥品市場》第七篇）

?通過基于FMV的基準型成本計算，能夠實現(xiàn)合理且公正的臨床試驗費用的計算與支付，已作為臨床試驗費用計算的國際標準在全球范圍內(nèi)推廣，而日本由于堅持傳統(tǒng)的點數(shù)表體系，其普及情況仍顯滯后。

?JPMA與R&D Head Club在過去10年間的努力下，盡管制藥企業(yè)與研究機構對FMV的必要性已有逐步認知，但FMV理念在日本的滲透仍遠遠不夠。

?在日本，國際多中心臨床試驗的比重逐年上升，至2024年度已超過65%。為了確保臨床試驗費用的合理化與透明性，如今到了日本的所有相關方需協(xié)同合作，共同開始推動日本盡早引入FMV/BMC的時候。

本次系列A《日本的臨床試驗與醫(yī)藥品市場》第七篇，將與上篇的第六篇相結合，由高野哲臣介紹“日本臨床試驗費用計算方法”的歷史背景、發(fā)展沿革、現(xiàn)狀以及即將發(fā)生的變革方向。

需要提醒讀者的是，本期內(nèi)容中仍包含筆者在多個部分的主觀觀點，敬請注意辨析。

始于美國的基于公平市場價值（FMV）的臨床試驗費用計算機制

在上一期系列A第六篇中，筆者介紹了“日本臨床試驗費用計算方法的歷史”、“日本現(xiàn)行臨床試驗費用計算方法（點數(shù)表）的問題要點”以及“關于臨床試驗費用計算方法政府及主管部門主導會議中的討論（截至2024年上半年）”。

那么，美國等海外的臨床試驗費用計算方法的歷史與現(xiàn)狀是怎樣的呢？

美國聯(lián)邦法規(guī)匯編（the Code of Federal Regulations, CFR）第411部分J子部分——醫(yī)生與提供指定醫(yī)療服務實體之間的財務關系（Subpart J—Financial Relationships Between Physicians and Entities Furnishing Designated Health Services）（2004年3月26日）中的42 CFR § 411.351規(guī)定，對醫(yī)生和研究機構的支付應基于公平市場價值（Fair Market Value，F(xiàn)MV）。CFR中的FMV被定義為“在適當?shù)男畔⑴兑约俺浞执_保當事人之間獨立性和競爭性的條件下，通過買方和賣方之間的誠實談判所達成的基于市場價格的價格。”（圖1）。此后，醫(yī)生和醫(yī)療機構支付中的FMV概念不僅在美國，也在全球范圍內(nèi)廣泛傳播。如今，在臨床試驗中使用基于FMV的臨床試驗費用計算方法已成為制藥行業(yè)的國際標準。

圖1. 什么是公平市場價值（Fair Market Value, FMV）？
（引自參考文獻/資料3，部分改編）

另一方面，日本在臨床試驗費用計算中引入FMV的概念的介紹，例如見于日本制藥工業(yè)協(xié)會（JPMA）于2015年4月及2019年5月發(fā)布的資料中（參見參考文獻/資料2、3）。此外，研發(fā)主管俱樂部 R&D Head Club（https://rdhead-club.com/）自2018年起成立有關FMV的特別工作組，隨后自2020年起，已有部分會員企業(yè)開始嘗試以FMV為基礎的臨床試驗費用計算方法，但截至2024年10月，已實際與研究機構展開相關事務的會員企業(yè)數(shù)量仍僅有9家，且多為歐美系的外資企業(yè)。這顯示出盡管制藥企業(yè)與研究機構對其必要性已有逐步認知，但FMV理念在日本的滲透仍遠遠不夠。筆者認為，其背后的原因可能包括：引入基于FMV的臨床試驗費用計算方法，盡管對申辦者和研究機構雙方都帶來了很大的負擔，但在日本整體尚未形成推廣此方法的社會氛圍，且沒有引入的義務，即便不采用FMV而是繼續(xù)沿用傳統(tǒng)的點數(shù)表方式，也不會對雙方造成直接的損失或懲罰，這些因素均可能導致FMV的推廣進展緩慢。

海外臨床試驗費用計算方法：基準型成本計算（BMC）

作為海外臨床試驗費用計算方法，“基于FMV的基準型成本計算（以下稱為FMV/BMC）”已成為全球的主流（見圖2）。

圖2 海外臨床試驗費用計算方法：基準型成本計算（BMC）

（引自參考文獻/資料3，部分改編）

所謂基準型成本計算（BMC），主要具有以下三大特征：首先，根據(jù)臨床試驗方案所規(guī)定的每項任務分別設定價格，采用累積成本計算方式（任務導向）；其次，在各項任務的價格設定中，采用反映實際價格的基準數(shù)據(jù)（基準值）；第三，不僅每個病例計算費用外，還按每次訪視計算單價（訪視單價）。基準型成本計算（BMC）的優(yōu)點包括：可以依據(jù)工作量計算臨床試驗費用，從而也能應對復雜設計的臨床試驗；能反映實際價格，使臨床試驗費用計算更具合理性；通過對每次訪視進行費用計算和支付，可以更透明地解釋對勞務報酬的支付情況（見圖3）。

圖3 基準型成本計算（BMC）的特點 —預期效益—

（引自參考文獻/資料3、4，部分改編）

關于臨床試驗費用計算方法政府及主管部門主導會議中的討論

（2024年下半年以后）

為解決自2022年左右以來在日本凸顯的“藥品錯失和藥品上市延遲”問題，日本厚生勞動省（MHLW）于2023年7月至2024年3月設置了《加強藥品研發(fā)能力和確保穩(wěn)定供應的監(jiān)管研討會》（監(jiān)管研討會）。在2024年3月21日舉行的第九屆監(jiān)管研討會上，就包括臨床試驗費用計算方法在內(nèi)的臨床試驗進一步效率提高問題（即引入臨床試驗生態(tài)系統(tǒng)）進行了討論（參見第11期（系列A第五篇）圖1），并指出了日本傳統(tǒng)臨床試驗費用計算方法（即點數(shù)表）所存在的問題（參見第13期系列A第六篇圖4）。

監(jiān)管研討會的報告于2024年4月24日形成，其中關于臨床試驗費用計算方法的合理化問題有如下記述：“應推進必要的研究，以探討能讓研究機構與臨床試驗申辦者雙方均能接受的合理方法，包括評估把基于工作量與市場價格的計算機制（在歐美被稱為公平市場價值（Fair Market Value），系已被廣泛采納的概念）引入日本的可行性。”

此項討論隨后由MHLW“厚生科學審議會臨床研究分會”自第36屆會議（2024年9月4日召開）起接續(xù)推進。第37屆會議（2024年10月22日召開）中達成共識：“未來將在由產(chǎn)業(yè)界、臨床研究核心醫(yī)院以及其他產(chǎn)學官相關方共同參與的意見交流平臺上，包括FMV在日本國內(nèi)的引入可行性，討論研究機構與申辦者雙方均可接受的方法。”隨后，于2024年12月10日、2025年1月9日、2025年2月7日三次召開 “關于臨床研究與臨床試驗推進的產(chǎn)官學意見交換會”。因此，關于今后的應對措施，得出以下結論“為解決這一課題，應通過實施示范項目積累技術訣竅，并持續(xù)在產(chǎn)官學三方之間開展討論。”就基于FMV的任務導向型費用計算而言，對于具備引入能力的相關方，應積極推進引入，同時，部分研究機構則將通過實施示范項目將開展以下工作：積累技術訣竅、識別問題并驗證解決方案。

換句話說，日本在臨床試驗費用計算方法合理化的推進上雖未出現(xiàn)倒退，但依舊處于在起跑線上“原地踏步”的狀態(tài)。與ICF通用模板（參見第8期《系列A第四篇》）和單一IRB（參見第11期《系列A第五篇》）相比，政府與主管部門在“臨床試驗費用計算方法的合理化”方面的速度感與緊迫感并不強，展現(xiàn)出較為審慎的姿態(tài)（見圖4）。

圖4. 基于公平市場價值（FMV）的任務導向型費用計算在國內(nèi)引入的未來應對措施

（引自參考文獻/資料10）

日本臨床試驗費用計算方法的未來

盡管如此，在日本的臨床試驗中，國際多中心臨床試驗的比重逐年上升，至2024年度已超過65%。在這種背景下，僅日本一國不采納作為國際標準的FMV/BMC做法，被認為難以為海外企業(yè)接受。

“為了確保臨床試驗費用的合理化與透明性，當前已經(jīng)不再是討論FMV/BMC是否的階段，而是到了日本的所有制藥企業(yè)和研究機構都應與CRO和SMO一道，協(xié)同合作，共同開始推動日本盡早引入FMV/BMC的時候。”筆者也這樣認為。

目前，日本針對“藥品錯失”與“藥品上市延遲”所做的應對才剛剛開始，涵蓋范圍與推進速度都遠未到位。繼ICF通用模板和單一IRB之后，對于FMV/BMC的引入，也應當在日本產(chǎn)官學三方合力之下，加快推進各項工作，并率先啟動相關舉措。

“示范項目的實施”“ 技術訣竅的積累”“識別問題”“解決方案的驗證”“討論的持續(xù)”這些當然都非常重要，但若拘泥于此，則會難以前行。厚生科學審議會臨床研究分會已明確發(fā)出信號，指出“具備引入條件的相關方應積極推進FMV/BMC的引入”。因此，為了盡快破解“藥品錯失”與“藥品上市延遲”的困局，也希望從具備條件的企業(yè)與研究機構率先行動，積極轉向FMV/BMC，并以“邊跑邊思考、邊調(diào)整”的姿態(tài)推進實施。

以上，系列A上一次的第六篇與本次第七篇連續(xù)兩次，筆者圍繞“日本臨床試驗費用計算方法”的歷史背景、發(fā)展沿革、現(xiàn)狀以及即將發(fā)生的變革方向進行了介紹。接下來的第八篇與第九篇，將圍繞“日本的去中心化臨床試驗（Decentralized Clinical Trials, DCT）”展開討論。

參考文獻/資料（向下滑動查看全部）

1. 2009年3月_日本制藥工業(yè)協(xié)會(JPMA)藥品評價委員會臨床評價分會_基于工作累積的新臨床試驗費用計算方式提案_報告書

2. 2015年4月_JPMA藥品評價委員會臨床評價分會_關于臨床試驗中研究機構費用合理化的研究_報告書

3. 2019年5月_JPMA藥品評價委員會臨床評價分會_為實現(xiàn)我國臨床試驗費用合理化——基于公平市場價值（Fair Market Value）的臨床試驗費用計算流程_發(fā)表資料

4. 山田健太等_為實現(xiàn)臨床試驗費用合理化和確保透明度_制藥企業(yè)為引入基于公平市場價值（Fair Market Value）的臨床試驗費用計算方法的舉措_ Clin Res Professionals_No.86,87_P2-13_2021年10月,12月

5. 佐藤仁美等_為實現(xiàn)臨床試驗費用合理化和確保透明度_日本在基準型成本計算方面的實施經(jīng)驗及未來展望_ Clin Res Professionals No.86,87_P14-22_2021年10月,12月

6. 2024年3月14日_第4屆R&D Head Club研討會_推進研究機構臨床試驗費用合理化和透明化_ R&D Head Club臨床試驗環(huán)境工作組Working Group-1_發(fā)表資料

7. 2024年3月21日_MHLW第九屆《加強藥品研發(fā)能力和確保穩(wěn)定供應的監(jiān)管研討會》_資料3

8. 2024年4月24日_ MHLW《加強藥品研發(fā)能力和確保穩(wěn)定供應的監(jiān)管研討會》_報告書

9. 2024年11月19日_基于任務的基準型成本計算系統(tǒng)的成功實施實踐_為成功引入基準型成本計算_R&D Head Club_發(fā)表資料

10. 2025年2月26日_第40屆厚生科學審議會臨床研究分會_資料2

11. 2025年3月24日_2024年度臨床試驗生態(tài)系統(tǒng)引入推進事業(yè)成果報告會_JPMA藥品評價委員會臨床評價分會_發(fā)表資料

預告

預計于2025年8月8日出版的第17期，將刊載由毛冬蕾女士撰寫的系列C《名人訪談》第四篇——《DIA中國年會出海日本專場報道》。

由東內(nèi)祥浩先生撰寫的系列B《日本的監(jiān)管制度及其實際情況》第七篇《日本處方藥注冊申請準備的要點》則預計于8月中旬出版。

中文版第16期作者簡介

高野哲臣（Tetsuomi Takano）

t2T Healthcare Inc.的創(chuàng)始人、總裁兼首席執(zhí)行官

高野哲臣擁有超過32年的臨床開發(fā)經(jīng)驗，涉獵多個治療領域，并在日本、中國、韓國、中國臺灣等亞洲國家和地區(qū)積累了深厚的開發(fā)戰(zhàn)略、項目管理、臨床開發(fā)、法規(guī)情報及法規(guī)事務經(jīng)驗。曾在安斯泰來制藥臨床開發(fā)部門擔任要職，負責從首次人體試驗（IND）提交到亞洲國家和地區(qū)新藥申請（NDA）的批準工作。

高野哲臣與亞洲各國和地區(qū)的意見領袖建立了廣泛聯(lián)系，熱衷于參與行業(yè)活動，曾擔任日本制藥工業(yè)協(xié)會（JPMA）國際委員會亞洲部會副主席、日本藥品醫(yī)療器械綜合機構（PMDA）舉行的APEC卓越中心MRCT研討會項目委員會成員及演講者、紅龍會研討會聯(lián)合創(chuàng)始人及常駐演講者等多重角色。

此外，他還是PMDA中國專家委員會的成員，并聯(lián)合創(chuàng)立了《醫(yī)薬研発達人 醫(yī)藥研發(fā)達人》雜志，擔任主編及主要撰稿人。

高級日語譯者簡介

本專欄特邀多名在日本留學、工作多年，擁有豐富經(jīng)驗的學者精準翻譯，旨在準確傳達作者原意，幫助國內(nèi)讀者更好了解日本的監(jiān)管理念及產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢。

項安波博士

石藥集團臨床事業(yè)部總裁兼首席醫(yī)學官（非腫瘤）

項博士為日本筑波大學醫(yī)學博士，曾在GSK（日本）公司從事新藥研發(fā)工作長達14年，期間榮獲GSK R&D’s Exceptional Science Award Program獎項，擁有11年中國執(zhí)業(yè)醫(yī)師經(jīng)驗及逾25年在中日兩國創(chuàng)新藥臨床開發(fā)的實踐經(jīng)驗。

董方

東方伊諾（蘇州）醫(yī)療科技有限公司創(chuàng)始人、董事長兼CEO

董方為日本國立筑波大學大學院碩士，日本化學藥品株式會社臨床診斷試劑事業(yè)部GMP技術總監(jiān)。20多年留日經(jīng)驗。免疫檢測方法學專家，國家“十二五”863課題負責人，深耕阿爾茨海默病和過敏原快速定量檢測相關診斷產(chǎn)品的開發(fā)和生產(chǎn)，并具有全流程經(jīng)驗，蘇州高新區(qū)領軍人才，蘇州市過敏防治研究會理事。

致謝

我們衷心感謝中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會、上海市生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)促進中心、泰格醫(yī)藥作為本欄目聯(lián)合主辦單位，并給予我們寶貴的建議和支持。

第一節(jié) 胃癌

常用細胞系（株）：

MKN-45，SGC-7901，AGS，NCI-N87，SNU-16，MGC-803

常用動物模型：

胃癌腹膜轉移小鼠模型（本質(zhì)上還是一個移植瘤模型）

第二節(jié) 肺癌

常用細胞系（株）：

A549，H460，H146，A-427，SPC-A1，H838，HCC827

常用動物模型：

非小細胞肺癌原位移植瘤小鼠模型

原發(fā)肺癌小鼠模型（A/He，C3H/He）

第三節(jié) 乳腺癌

常用細胞系（株）：

ER陽性：MCF7，T-47D ，ZR-75-1

ER陰性：MDA-MB-231，SK-BR-3，MDA-MB-453，HCC1954

常用動物模型：

小鼠人乳腺癌移植瘤模型

原發(fā)乳腺癌小鼠模型（A系小鼠，C3H，CBA）

原發(fā)乳腺癌大鼠模型（Wistar）

轉HER2/neu小鼠模型

轉MMTV-PyMT小鼠模型

第四節(jié) 肝癌

常用細胞系（株）：

HepG2，SMMC-7721，Hep3B，J5

常用動物模型：

小鼠人肝癌移植瘤模型

轉HBX小鼠模型

原發(fā)肝癌小鼠模型（C3H/He/Ola）

第五節(jié) 宮頸癌

常用細胞系（株）：

HeLa，HCC-94，MEG-01，MS751，HCE-1

常用動物模型：

小鼠人宮頸癌移植瘤模型

第六節(jié) 結腸癌

常用細胞系（株）：

CT26，HCT-8

常用動物模型：

結腸癌全身轉移動物模型

第七節(jié) 淋巴癌

淋巴癌按照大類分成霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤常用細胞系（株）：

L-428，L1326

非霍奇金淋巴瘤常用細胞系（株）：

伯基特淋巴瘤（Raji，Daudi）

濾泡型淋巴瘤（WSU-FSCCL）

GCB型彌漫大B細胞淋巴瘤（SUDHL4，F(xiàn)arage）

ABC型彌漫大B細胞淋巴瘤（TOLEDO，Karpas422）

皮膚T細胞淋巴瘤（HuT-78）

T淋巴細胞白血病（Jurkat）

套細胞淋巴瘤（Jeko-1）

NK/T細胞淋巴瘤（SNK-6）

常用動物模型：

異種原位移植瘤小鼠模型 P53-/-小鼠模型

第八節(jié) 卵巢癌

常用細胞系（株）：

Caov-3，PA-1，Skov-3

常用動物模型：

卵巢癌移植瘤小鼠模型

第九節(jié) 甲狀腺癌

常用細胞系（株）：

BC-PAP，TPC-1

常用動物模型：

甲狀腺癌移植瘤小鼠模型

第十節(jié) 鼻咽癌

常用細胞系（株）：

人鼻咽高分化鱗狀細胞癌細胞系（CNE-1）

人鼻咽癌低分化鱗狀細胞癌細胞系（CNE-2，HNE1-3，HONE-1，SUNE-1）

常用動物模型：

鼻咽癌移植瘤小鼠模型

第十一節(jié) 頭頸癌

常用細胞系（株）：

HN-5，UMSCC

常用動物模型：

頭頸癌移植瘤小鼠模型

第十二節(jié) 食道癌

常用細胞系（株）：

TE-1，Eca109，EC109

常用動物模型：

食道癌移植瘤小鼠模型

第十三節(jié) 腎癌

常用細胞系（株）：

HRC-A498，786-0，Caki-1，ACHN，OS-RC-2

常用動物模型：

腎癌移植瘤小鼠模型

第十四節(jié) 膽管癌

常用細胞系（株）：

HUCCT1，RBE，HCCC-9810，CCLP-1

常用動物模型：

膽管癌移植瘤小鼠模型

第十五節(jié) 胰腺癌

常用細胞系（株）：

AsPC-1，BxPC-3，Capan-1，Capan-2，CFPAC-1，HPAC，HPAF-2，Hs-766T，MIA-Paca2，PANC-1，SU.86.86

常用動物模型：

胰腺癌移植瘤小鼠模型

轉Ras小鼠模型

第十六節(jié) 神經(jīng)腫瘤

常用細胞系（株）：

人神經(jīng)母細胞瘤細胞（SK-N-AS，SH-SY5Y）

人腦膠質(zhì)瘤細胞（BT325，SHG-44）

人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞（U87，U373，H4）

腦干膠質(zhì)瘤細胞（LN229）

常用動物模型：

移植瘤模型

第十七節(jié) 骨肉瘤

常用細胞系（株）：

143B，SW1353，SaOS-2，U2OS，MG-63

常用動物模型：

p53+/-小鼠模型

骨肉瘤移植瘤模型

第十八節(jié) 皮膚癌

常用細胞系（株）：

黑色素瘤（B16F10，B16BL6，B78D4，SK-MEL-5，SK-MEL-28，SK-MEL-31，MeWo，WM3734）

非黑色素瘤（SCC細胞株：SCC-13，HSQ-89，HSC-2，SCL-1；BCC細胞株：A431，TE-354-T）

常用動物模型：

移植瘤模型

第十九節(jié) 膀胱癌

常用細胞系（株）：

5637、T24

常用動物模型：

原位移植瘤小鼠模型

第二十節(jié) 前列腺癌

常用細胞系（株）：

LNCaP、PC-3、DU145

常用動物模型：

前列腺癌異體移植瘤小鼠模型

長三角肺癌協(xié)作組

為了響應“長三角一體化發(fā)展規(guī)劃”，推動肺癌規(guī)范化診治及創(chuàng)新研究，2019年12月底，由上海交通大學附屬胸科醫(yī)院、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院、浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院、南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院等40余家來自江、浙、滬、贛、皖地區(qū)的醫(yī)療機構，共同成立“長三角肺癌協(xié)作組”，英文名：Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group（East China LUng caNcer Group），簡稱ECLUNG。上海交通大學附屬胸科醫(yī)院腫瘤科陸舜教授說，臨床醫(yī)學的進步往往離不開創(chuàng)新研究，而在肺癌診治領域中，依然有很多問題亟待解決，其中就包括對非小細胞肺癌和小細胞肺癌的研究。本協(xié)作組是由長三角地區(qū)47家具有一定肺部腫瘤診療及臨床轉化研究實力的醫(yī)療單位聯(lián)合組成，是一個研究型、非盈利性學術團體。成立協(xié)作組的目的，是通過設計、開展胸部腫瘤研究領域的多中心臨床試驗及轉化研究，特殊病例多中心會診等，為胸部腫瘤臨床實踐提供高級別的循證醫(yī)學證據(jù)，促進長三角地區(qū)胸部腫瘤的診療、轉化研究的創(chuàng)新性及前沿性，提高東部地區(qū)胸部腫瘤的診治水平和國際影響力。

長三角肺癌協(xié)作組青年專家委員會

長三角肺癌青年專家委員會是長三角地區(qū)中青年胸部腫瘤醫(yī)生交流，學習，分享的重要平臺，其前身是2021年1月成立的ECLUNG青年博士團隊，2021年6月改名長三角肺癌協(xié)作組青年專家委員會，簡稱ECLUNG YOUNG。這些中青年胸部腫瘤醫(yī)生都是長三角地區(qū)乃至全國胸部腫瘤領域最為活躍的群體，他們思維敏捷，想法多樣，交流直接，易于溝通，緊跟時代，是我國胸部腫瘤界未來的骨干力量。

ECLUNG共識/指南系列

隨著ECLUNG青委會推出首部全國專家共識《中國實體瘤NTRK融合基因臨床診療專家共識》后，系列國際/全國專家共識/指南陸續(xù)推出，并相繼在Innovation，Cancer，Thorac Cancer等國際知名期刊發(fā)表。這些為胸部腫瘤臨床實踐提供高級別的循證學依據(jù)，促進長三角地區(qū)胸部腫瘤診療、轉化研究的創(chuàng)新性及前沿性，提高長三角地區(qū)胸部腫瘤的診治水平和國際影響力。作為長三角地區(qū)胸部腫瘤研究最具影響力的新生代組織，ECLUNG青委會把中國胸部腫瘤臨床試驗轉化研究長三角模式探索作為奮斗的事業(yè)，迎難而上作為中國胸部腫瘤臨床試驗轉化研究長三角模式探索的方向標，ECLUNG新生代結合時代背景在未來四十年時間選擇迎難而上，勇于向各種艱難困苦挑戰(zhàn)和亮劍。

長三角肺癌與藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）的故事

萌芽階段

中國抗腫瘤新藥臨床試驗開始于1960年，1983、1986和1990年，衛(wèi)生部就在臨床和科研條件較好的醫(yī)療機構中，分別指定了三批臨床藥理基地。

產(chǎn)生階段

GCP的產(chǎn)生是臨床試驗發(fā)展史上跨時代的大事。1995年，世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布了《世界衛(wèi)生組織藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范指南》（WHO-GCP），這是目前能夠查到的最早明確以GCP命名的文件。從那個時候起，關于臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的法規(guī)，統(tǒng)稱為GCP。

1996年5月，人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）頒布的ICH-GCP（E6）得到了世界各國的廣泛認可，代表了國際公認的臨床試驗操作規(guī)范標準，也是國際多中心臨床試驗必須遵循的GCP準則。自此，GCP國際化進程的大幕正式開啟。

GCP的產(chǎn)生提高了臨床試驗操作規(guī)范性要求，促使了臨床試驗的社會化分工，產(chǎn)生了以合同研究組織（CRO）和機構管理組織（SMO）為標志性的商業(yè)組織，以及臨床研究監(jiān)查員（CRA）和臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）為標志性的從業(yè)人員，從而誕生了臨床試驗行業(yè)。

機構動員試驗多方人員共同參與及相互配合，形成了研究人員-臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）-臨床研究監(jiān)查員（CRA）-質(zhì)控專員-項目管理員反饋整改互動模式，對臨床試驗產(chǎn)生的大量源數(shù)據(jù)進行實時質(zhì)控。

2004年我國參加的第1個TKI國際多中心臨床試驗INTEREST（2004年4月正式啟動，2006年底結束入組）。

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院孫燕院士；北京協(xié)和醫(yī)院李龍蕓教授；廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授；上海胸科醫(yī)院廖美琳教授；復旦大學腫瘤醫(yī)院蔣國梁教授

Lancet（INTEREST）

LancetGefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer（INTEREST）: a randomised phase III trialMei-lin Liao（2008）

發(fā)展階段

里程碑事件包括： ①國家藥監(jiān)局于1999年成立，建立起一只專業(yè)化的藥品監(jiān)管隊伍，以及史上最嚴的數(shù)據(jù)核查要求“722事件”；

②GCP的頒布與更新，2017年正式加入ICH，從有法可依到國際視野；

③藥品上市許可持有人制度（MAH）讓新藥研發(fā)企業(yè)大量涌現(xiàn)；

④從十一五開始，國家科技部和衛(wèi)健委共同參與的“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項明確支持醫(yī)院GCP平臺建設，與新藥研發(fā)的市場屬性相比更具社會功能屬性；

⑤2021年CDE頒布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》引發(fā)劇烈社會反響，也是一次正本清源的表態(tài)。

CheckMate 816是全球首個獲得EFS和pCR陽性結果的免疫聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌的3期臨床試驗， 作為CheckMate 816試驗的指導委員會成員、中國區(qū)PI，上海交通大學附屬胸科醫(yī)院陸舜教授從設計階段就參與了該研究。

N Engl J Med（CheckMate 816）

N Engl J MedNeodjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancerShun Lu（2022）

中國創(chuàng)新藥往事

1.改革開放、實現(xiàn)人才積累：1978年中國改革開放，隨后于1980年開始大批中國學子逐步開始走出國門留學美、歐、日等發(fā)達國家，經(jīng)過二十多年的學習基本打下了初步創(chuàng)新人才的基礎積累，通過或在海外知名高校求學、或在跨國醫(yī)藥企業(yè)任職、或在醫(yī)藥相關組織工作，逐步積淀、厚積薄發(fā)；

2.中國入世、實現(xiàn)鏈接世界：2001年12月11日中國正式加入WTO，中國與世界建立了更加廣泛的正式的深度鏈接，自此中國經(jīng)濟開始實現(xiàn)高速增長，為吸引海外留學人才回國，奠定了一定的經(jīng)濟基礎條件及相關社會條件。自2003年開始，包括醫(yī)藥領域在內(nèi)的諸多行業(yè)均有大批海外人才開始逐步回國創(chuàng)業(yè)（如加思科王印祥、貝達丁列明、百濟神州王曉東、薇諾娜郭振宇等等）。藥品研發(fā)創(chuàng)新是一個“十年磨一劍”的長期工程，通常需經(jīng)過十年以上的積累，才能逐步結果；

3.政策破局、實現(xiàn)新藥破繭：2015年畢井泉入局藥監(jiān)總局，大任擔當，開始大刀闊斧的藥審改革，以及至最終實現(xiàn)了《藥品管理法》的全面修訂，至此，為新藥研發(fā)創(chuàng)新營造了良好的政策環(huán)境，即引來全球資本的加持，新藥研發(fā)開始進入“百花盛放、百花爭艷”新時代。如果把中國的新藥研發(fā)創(chuàng)新，比作夜空中綻放的一束璀璨煙花，促成她需要三大階段：原材料的準備階段、制作過程及成品階段、甄別合格品及燃放階段。三個階段、三大要素，一個不能少、順序也不能顛倒。

藥品是一種特殊商品，需要注冊、審批才能上市，企業(yè)在注冊批準過程中的所有努力，就是藥品研發(fā)。因此，國家注冊審批系列政策就是指揮棒，指引著藥品研發(fā)。在改革開放40年之際，我們試圖梳理醫(yī)藥研發(fā)監(jiān)管的變化歷程，通過數(shù)據(jù)透視政策對研發(fā)的影響，完整展現(xiàn)藥品研發(fā)的發(fā)展趨勢。回顧改革開放40年間的醫(yī)藥政策，從不完善到比較完善，經(jīng)歷了一個漫長而曲折的過程，我們今天所取得的成就，正是基于歷史的積淀。正如國家藥監(jiān)局徐景和副局長所說：“問題是時代的聲音，也是變革的動力，研究世界藥品監(jiān)管史，我們就會發(fā)現(xiàn)它就是一部問題史。問題史就是變革史，就是成長史，就是進步史”。

改革開放前國家基本沒有認識到藥品的特殊性，雖然有相關的制度，卻并未得以執(zhí)行。1963年衛(wèi)生部、化工部、商業(yè)部聯(lián)合下達的《關于藥政管理的若干規(guī)定(草案)》，是我國第一個關于藥品管理的綜合性法規(guī)，確立了藥品新產(chǎn)品的管理原則；1965年衛(wèi)生部、化工部聯(lián)合下達了《藥品新產(chǎn)品管理暫行辦法(草案)》，是我國執(zhí)行的第一個藥品新產(chǎn)品管理辦法。

從上述政策的發(fā)文單位（衛(wèi)生部、化工部、商業(yè)部、國家科委）可以看出，我國藥品的管理工作尚未開成體系，還處于多頭管理階段。不僅如些，這些草案甚至還沒來得及貫徹實施，我國就進入了文化大革命階段。這期間一個個“新藥”、“新產(chǎn)品”橫空出世，無須臨床試驗，也無須藥政部門審批.....

1978年改革開放，醫(yī)藥行業(yè)迎來了全新的發(fā)展機會，走向了科學監(jiān)管的漫漫長路。

這一年國務院批轉了衛(wèi)生部《藥政管理條例(試行)》，這是我國第一個真正得以執(zhí)行的藥品管理辦法。1979年衛(wèi)生部、國家醫(yī)藥管理局根據(jù)《藥政管理條例》的有關規(guī)定聯(lián)合下達了《新藥管理辦法(試行)》，共16條內(nèi)容，對新藥的分類、科研、臨床、鑒定、審批、生產(chǎn)到管理進行了比較全面的規(guī)定，我國新藥研發(fā)開始進入新時期（但這個文件存在較嚴重的藥品審批權問題，地方仍有一定的新藥審批權）。

《中華人民共和國藥品管理法》于1985年7月1日施行，我國第一次以立法的形式確定了藥品管理制度。在此之前，都是采用國務院或政府部門規(guī)章制度的形式，這也是我國走向法治社會在醫(yī)藥領域的具體體現(xiàn)。1985年衛(wèi)生部還根據(jù)《藥品管理法》頒布了《新藥審批辦法》，并同步施行。從此，新藥的審批管理進入到法制化階段。

1999年國家藥品監(jiān)督管理局成立，藥品批準注冊的權限由地方集中到了國家藥監(jiān)局。2002年《藥品注冊管理辦法》出臺，全國執(zhí)行統(tǒng)一標準，醫(yī)藥監(jiān)管開成了一個相對獨立和完善的機構與體系，掀開了醫(yī)藥研發(fā)的新篇章，激發(fā)了企業(yè)的活力。但同時由于對藥品注冊理解的不成熟、注冊監(jiān)管的寬松，全國藥企藥品注冊熱情高漲。根據(jù)統(tǒng)計，2005、2006年連續(xù)兩年藥審中心承辦的藥品注冊申請超過2萬個，2005年化藥和中藥的申報均超過1萬個受理號。直到2007年的藥品注冊核查才加強了藥品申報資料真實性的核查，并出臺了2007年版《藥品注冊管理辦法》來加強監(jiān)管，才遏制住了企業(yè)狂熱的“注冊熱情”，進入了平穩(wěn)發(fā)展階段。但藥物研發(fā)的不規(guī)范、不真實并沒有得到真正解決，同時藥品審評審批積壓問題嚴重，影響到了藥品創(chuàng)新的積極性。

直到2015年7.22臨床試驗核查、國務院發(fā)布《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》、啟動仿制藥一致性評價工作等一系列大動作，才拉開醫(yī)藥新政的大幕。伴隨2018年加入ICH，我國醫(yī)藥研發(fā)開始全面與國際接軌，三年間醫(yī)藥新政在研發(fā)領域的進步是根本性的，改變的不只是藥品質(zhì)量本身，而是制藥人的觀念和理念，革除的是積重難返的詬病。

我國胸部腫瘤臨床研究與歐美仍有差距，亟需開創(chuàng)臨床研究新領域

近年來，全球越來越多的學者和研究者都加入胸部腫瘤研究的陣營中了，而且中國專家主導的研究越來越多，質(zhì)量也越來越高。在近幾年的國際大型會議如ESMO，AACR，ASCO中我們聽到了很多中國聲音，我們自己的大會如CSCO會議也取得了出色成績。

但實事求是地說，中國的臨床研究水平仍處于第二方隊，與世界先進行列相比還有一定距離，這一點也明顯體現(xiàn)在新藥的批準數(shù)量上，我們遠遠不及歐美。這其實是與我國的經(jīng)濟發(fā)展歷程相匹配的，因為我們真正注重并開展創(chuàng)新型的臨床研究至今不過十幾年。

在經(jīng)濟快速發(fā)展的今天，我國亟需開創(chuàng)更多臨床研究新領域，為世界經(jīng)濟作出自己的貢獻。而在經(jīng)濟領域中，生物制藥是非常重要的部分。在歐、美、日等先進的國家地區(qū)，生物制藥對于經(jīng)濟貢獻的重要程度可與大數(shù)據(jù)、基因芯片、機器人和人工智能相媲美，在中國，生物制藥也是一大經(jīng)濟支柱，應該受到廣泛關注。

優(yōu)勢得天獨厚，中國腫瘤創(chuàng)新藥大有可為

我國抗腫瘤新藥經(jīng)歷了從無到有、從仿制走向創(chuàng)新的艱難過程。在抗腫瘤新藥的創(chuàng)制方面，中國的優(yōu)勢有兩個：

一、中國是制造大國。中國的原料生產(chǎn)排在世界前列，一旦成功開發(fā)出產(chǎn)品，就可以大規(guī)模生產(chǎn)，從而大大降低成本。

二、中國是人口大國。產(chǎn)品銷售量越低，研發(fā)成本就越高，反之研發(fā)成本就會被攤薄。

從市場角度看，我國人口基數(shù)龐大，是生物制藥企業(yè)的絕佳市場，民族制藥企業(yè)應該融入到世界的大市場中去。從研發(fā)角度看，患者基數(shù)大，也會加速臨床研究的入組。十幾年前，我國臨床研究做得比較少，質(zhì)量也較差，西方國家不愿納入中國患者的數(shù)據(jù)，而現(xiàn)在中國研究者的水平越來越高，國際大型臨床研究都喜歡納入中國患者，加快入組速度，從而提高新藥的上市速度，幫助更多患者。

另外，我國有很多專家從西方學成歸國，研究水平很高，也帶動著中國研究逐漸趨近世界先進行列。

研發(fā)藥物不像造自行車，我們造自行車有設計圖、有說明書，照做就行，但一個藥物的研發(fā)凝聚了成千上萬個科學家的辛勤勞動，需要從零開始做基礎研究找靶點，再針對靶點開發(fā)藥物，還要有幾百上千的患者共同參與做臨床研究。前期靶點研究可能花10年，藥物開發(fā)可能又花10年，每個藥物的研發(fā)花費可能是十幾、二十個億，但進入臨床試驗后，最終成功上市率大概只有20-30%。而上市失敗藥物的研發(fā)成本只能由藥廠獨自承擔，這些失敗成本必須均攤到成功上市的藥物中，否則一個藥物的研發(fā)失敗就足以拖垮整個藥廠。

經(jīng)濟發(fā)展有自己的規(guī)律，藥物開發(fā)也有自己的規(guī)律，開發(fā)新藥需要投入大量資金，且失敗風險比其他行業(yè)高出太多，如果利潤薄如紙片，企業(yè)不可能投入如此高額的研發(fā)成本，應讓企業(yè)留有一部分利潤去開發(fā)新藥。

近10年來，中國抗腫瘤新藥經(jīng)歷了從無到有，從仿制（me-too）走向創(chuàng)新（first-in-class）的艱難歷程。從1960年開始進行抗腫瘤新藥臨床試驗，至今已有60余年。并且隨著抗腫瘤新藥研發(fā)重點從仿制藥轉向創(chuàng)新藥，中國迎來了令人興奮的新藥創(chuàng)制時代。

中國抗腫瘤藥物研發(fā)的現(xiàn)狀、尚存在的問題和挑戰(zhàn)以及應該如何走向更好的創(chuàng)新之路

我國抗腫瘤新藥研發(fā)取得巨大進步

既往我們國家新藥審批制度主要借鑒于美國FDA的成功經(jīng)驗。近些年來，我國新藥審評審批速度不斷加快，并對許多仿制藥進行了等效性探索，淘汰了一批低質(zhì)產(chǎn)品。如今，原研藥物得到國家政策方面的大力支持，因此原研創(chuàng)新將會是未來中國醫(yī)藥最重要的一個發(fā)展方向，體現(xiàn)出“中國智造”。此外，除了以藥品注冊為目的的臨床研究之外，我國由研究者發(fā)起的各類臨床試驗（IIT）已開始占有越來越重要的地位，大大提高了新藥研發(fā)的效率，這也是我們國家的一大特點。為提高藥物可及性，我國更是開通了“孤兒藥”這類的快速審批通道，也加快了藥物審評審批的速度。

腫瘤是一類嚴重危害國民健康的重大疾病，國家“十四五”發(fā)展規(guī)劃對我國腫瘤防治工作提出了很多具體的要求，如提高5年生存率等。要想達成這些目標，就需要將大量生物醫(yī)藥國產(chǎn)化，提高可及性。而隨著新冠疫情的爆發(fā)，全世界生物醫(yī)藥的研發(fā)不可避免地受到了影響，但由于中國疫情防控成果良好，個人認為我國的新藥研發(fā)進程不會受到明顯影響。此外，雖然歐美國家對我國進行了技術封鎖和打壓，但這更迫使我國在高新技術尤其是生物醫(yī)藥研發(fā)上“異軍突起”，在開發(fā)研制和生產(chǎn)生物藥品方面做出更好的成績。

因此，我相信我國抗腫瘤創(chuàng)新藥物研發(fā)取得進步是勢不可擋的。

我國新藥研發(fā)尚存在的問題

第一，在我們國家申請的新藥專利數(shù)量很多，但是臨床轉化率比較低。這涉及到政策層面，例如干細胞和免疫細胞領域的新藥審批，在我國是按照三甲、三乙、二甲、二乙相關醫(yī)院等級執(zhí)行相應的審批權限，這樣備案審批的制度大大影響了研發(fā)團隊進入新的醫(yī)療機構開展工作的進度。對于該問題，我們可以借鑒國際上比較先進的做法，可以適當賦予行業(yè)協(xié)會相關權利進行審批，發(fā)揮行業(yè)協(xié)會的作用。這是政府在整個政策體制上需要做的重要創(chuàng)新改革。

第二，我國特別強調(diào)論文與晉升的關系，職稱晉升制度限制了生物醫(yī)藥的原始創(chuàng)新。一旦我們把原始創(chuàng)新的相關結果發(fā)表成論文，相關專利便得不到很好的保護。如果不發(fā)表論文，研究者又無法申請到科研經(jīng)費，得不到政府基金的支持。這是一個非常大的矛盾。

第三，我國仿制藥和創(chuàng)新藥、國產(chǎn)藥和進口藥之間的醫(yī)保報銷比例應該要存在差別，以支持我們國有企業(yè)的發(fā)展，因為同樣的創(chuàng)新在我國非常不容易，需要我們政府對這一方面進行支持。

現(xiàn)在，隨著整個國家對于科技成果、人才培養(yǎng)、人才轉化等激勵政策的出臺，我國生物醫(yī)藥的春天正在到來，百花齊放、百家爭鳴的氣象將更有利于我們國家生物醫(yī)藥的發(fā)展。

我國抗腫瘤新藥研發(fā)如何走向更好的創(chuàng)新之路

我們鼓勵原始創(chuàng)新，首先要在國家戰(zhàn)略層面上進行政策制定，讓資本回歸理性。很多資本傾向于引進帶有成型初步想法的專家進行短平快的藥物開發(fā)。資本的這種短視行為很不適合生物醫(yī)藥的研發(fā)，如果我們國家對這種短視行為加大限制力度，資本便會回歸理性。創(chuàng)新研發(fā)的項目在經(jīng)歷臨床前期的探索性研究、I期/II期臨床試驗階段之后，會面臨大量的淘汰，所以資本對10個項目進行天使投資，10個中有1個成功已經(jīng)算是很高比例了，因此我們要讓資本回歸理性。

以我為例，我和我的團隊既往做了一項研究，將I131標記到人源性抗乙肝表面抗原（HbsAg）抗體的Fab段做成放射偶聯(lián)物,治療肝癌的效果非常好。此外，與北京301醫(yī)院合作的另一項研究中，我們把一個稱為CL3的胃腸抗原標記上I131，對食管癌和腸癌原發(fā)病灶和轉移病灶進行瘤內(nèi)注射，效果也非常好。當時如果能得到百萬水平的資助，就有可能將上述的兩個放射標記的抗體由鼠源化逐步開發(fā)為人源化。

目前，我們國家原始創(chuàng)新的風氣越來越濃，我希望政府要大膽改革，讓資本更加理性。

一項高質(zhì)量的臨床研究成功的關鍵要素

我認為有三個要素。第一，要有一個非常好的臨床試驗設計。這涉及到很多臨床研究的基礎或者是同一類藥物成功和失敗案例的分析。設計里面的一個簡單的分組、主要指標和次要指標，甚至一個簡單的統(tǒng)計學問題都有可能導致一個研究的失敗。所以，研究設計非常重要。

第二，啟動的I期、II期、III期臨床研究，一定要基于中國現(xiàn)有研究者發(fā)起的探索性研究的證據(jù)，不能急于進行臨床注冊，一定要先得出非常可靠的研究數(shù)據(jù)，這樣成功幾率會大大提高，這也是促使資本回歸理性的一個因素。

第三，任何一項臨床研究都需要一個非常優(yōu)秀的臨床研究團隊。那么，一個優(yōu)秀的臨床研究團隊不能僅僅只看其發(fā)表高影響因子臨床研究論文的數(shù)目，抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢。其實，很多名氣不高的醫(yī)院或者專家，有著足夠的病人數(shù)量，只要有嚴格的內(nèi)部管理再加上申辦方的嚴格監(jiān)理，也能承擔很好的科研任務。我們需要大膽培養(yǎng)新生代的專家，把不起眼的優(yōu)秀團隊發(fā)掘利用起來，只要有好的專家和病人資源，便有可能做出好結果。

IIT研究相對于其他研究存在的困難

IIT研究最大的問題是招募受試者存在著巨大風險。一旦出問題，政府不愿意承擔主體責任。再者，研究者所在的醫(yī)院或者單位負責人也不愿意承擔責任。這是存在的一個很大的客觀問題。

IIT研究涉及到三個重要的因素：第一是資本要投入，要有經(jīng)費來源。第二是患者的選擇，例如患者依從性要好，安全評分相對較好，體能狀態(tài)較好，基線評估風險要比較小。萬一先期入組的患者出現(xiàn)死亡事件，后續(xù)招募患者會更加困難。第三是資本限制了IIT研究的發(fā)展。如果政府能夠支持IIT研究，立法支持一些重點項目或者橫向基金，就能夠解決IIT研究受限于資本的問題。

回首過去50年肺癌藥物治療的發(fā)展，尤其是從2000年開始，靶向治療和免疫治療逐漸引領起了主旋律的奏鳴，而我們中國學者，也盛裝參與到了這場演出中。

特別是在靶向治療領域，中國學者抓住了我國非小細胞肺癌（NSCLC）患者EGFR突變率高于國際水平這個契機，以此為切入點有力推動了EGFR突變陽性NSCLC患者的臨床診療發(fā)展，使得中國研究從一開始就跟上了全球探索的腳步，且發(fā)展到今天，在某些方面已經(jīng)有了領先的趨勢。例如，在針對EGFR TKI的探索中，我們的IPASS研究首次在大規(guī)模隨機對照研究中確立了吉非替尼在EGFR突變NSCLC一線治療中的地位，推翻了國外研究的結論。之后，在針對腦轉移和輔助治療的探索中，我國學者也走在了世界的前列。

創(chuàng)新藥物改革

2015年是一個特別的年份，在這一年，一掃之前醫(yī)藥領域的沉疴，出臺了中國創(chuàng)新藥史上最重要的44號文即《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，再到2016年新藥定義的改變，2017年6月份正式成為ICH成員，短短三年間的藥政改革所帶來的監(jiān)管側的改變，確實為藥企創(chuàng)造了良好的研發(fā)環(huán)境。

在免疫治療領域，中國學者抓住了我國藥政改革的契機。借助新藥審批改革的東風，我們的新藥研發(fā)進度大大加快，促進了免疫新藥臨床試驗的開展與落地，使得更多的患者獲得了生存改善，并產(chǎn)生了一系列全球范圍內(nèi)具有熱烈反響的重磅研究，這些成就都值得我們自豪。