Cell重磅：鐵死亡進入全新領域——鐵死亡導致人類大腦神經元丟失，為癡呆癥治療打開新思路

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

多細胞生物在發育過程中，存在著多種預定的、受到精確控制的細胞程序性死亡，例如細胞凋亡（Apoptosis）、程序性壞死（Necroptosis）、細胞焦亡（Pyroptosis），以及鐵死亡（Ferroptosis）等。

其中，鐵死亡（Ferroptosis）是于 2012 年發現的一種鐵依賴性的新型細胞程序性死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質誘導發生，其形態特征，作用方式以及分子機制與其他程序性死亡方式截然不同。與此同時，細胞中也有多個對抗鐵死亡的途徑（尤其是癌細胞）——例如GPX4所介導的通過谷胱甘肽（GSH）特異性催化過氧化脂質來抑制鐵死亡。

實際上，在“鐵死亡”這一術語被提出之前，德國亥姆霍茲慕尼黑研究中心MarcusConrad教授團隊就已揭示了GPX4通過阻止細胞和小鼠中無限制的磷脂過氧化，調控一種新的非凋亡細胞死亡類型。

2025 年 12 月 4 日，MarcusConrad教授團隊在國際頂尖學術期刊Cell發表了題為：A fin-loop-like structure in GPX4 underlies neuroprotection from ferroptosis 的研究論文。

該研究探索了一種極其罕見的人類早發性神經退行性疾病——塞達加蒂安型脊柱干骺端發育不良（SSMD）中的GPX4基因突變，發現GPX4 抑制鐵死亡的關鍵不僅在于其“酶活性”，更在于其“在細胞膜上的正確定位”。其致病突變GPX4R152H 會破壞這種膜定位，即使酶本身仍有活性，也無法發揮神經保護作用，從而誘發神經元鐵死亡，引發嚴重的早發性神經退行性病變。

這項研究從一個罕見疾病入手， 首次提供了分子證據，表明鐵死亡可直接驅動人類大腦中的神經退行性病變，并進一步揭示了一個普適性的重要生物學機制， 確立了鐵死亡是神經退行性病變的關鍵驅動因素，將靶向鐵死亡推到了神經退行性疾病治療的舞臺中央。

神經退行性疾病（例如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病等）是一組多樣化的病癥，其特點是認知能力下降、運動障礙，在很多情況下會甚至會導致過早死亡，神經元的逐漸丟失是這些疾病的一個反復出現的顯著特征。

近年來，我們在識別神經退行性疾病的遺傳風險和病理標志物方面取得了許多進展，但對于神經元是如何走向死亡的仍缺乏深入的、機制性的理解，尤其是關于神經元死亡的上游通路，這也成為了開發神經退行性疾病有效療法的主要障礙。

谷胱甘肽過氧化物酶-4（GPX4），是一類含有?硒元素?的硒酶，在人體內主要參與?抗氧化、代謝調節等重要作用。如今，GPX4 被公認為是鐵死亡的核心調控因子，保護細胞免受鐵死亡。

GPX4 的致病基因突變，與塞達加蒂安型脊柱干骺端發育不良（SSMD）有關，這是一種極其罕見的常染色體隱性遺傳疾病，自 1980 年首次有臨床病例報告以來，全世界至今僅有少數幾例病例被報道，所有病例均指向了 GPX4 基因突變。患兒表現出脊椎和長骨生長區域的嚴重骨骼畸形，以及嚴重的神經系統異常，導致患兒通常在嬰兒早期死亡。

鐵死亡是由細胞膜上的磷脂發生過氧化反應驅動的，而 GPX4 被公認為是鐵死亡的“守護者”，傳統觀點認為，其保護作用主要依賴于它的酶活性，即清除脂質過氧化物的能力。

在這項研究中，研究團隊研究聚焦于導致人類早發性神經退行性疾病SSMD的 GPX4 基因突變——GPX4R152H。GPX4 中的一個鰭環樣（fin-loop-like）結構將其錨定在細胞膜上，這個鰭環樣結構會嵌入細胞膜中，GPX4 沿著細胞表面滑動，從而迅速地清除脂質過氧化物。而 GPX4R152H 突變使鰭環樣結構塌陷，雖不顯著影響 GPX4 的酶活性，但會破壞 GPX4 錨定在細胞膜上的能力。GPX4 必須物理上靠近它要保護的細胞膜（即發生脂質過氧化的現場），其保護功能才能有效發揮，僅僅有酶活性是不夠的。

在小鼠中，敲除 Gpx4 基因或特異性表達人類 GPX4R152H 突變基因，都成功引發了大腦皮層和小腦的神經元死亡和神經炎癥，模擬了人類SSMD疾病的病理過程。

利用人類 SSMD 患者來源的 iPSC 培育出皮質神經元和更復雜的前腦類器官，這些細胞同樣表現出對鐵死亡的易感性升高。更重要的是，鐵死亡抑制劑可以有效保護這些細胞，證明了鐵死亡是直接的死亡原因，并提示了治療潛力。

研究團隊進一步分析了實驗模型大腦中哪些蛋白質的豐度發生了變化，結果觀察到一種與阿爾茨海默病患者中極為相似的模式——許多在阿爾茨海默病中表達上調或下調的蛋白質，在 GPX4 功能缺失的小鼠大腦中也同樣出現了表達失調。這表明，鐵死亡可能不僅在 SSMD 這種罕見的早發性神經退行性疾病中發揮作用，很可能還在阿爾茨海默病等更常見的癡呆癥中發揮作用。

這些發現凸顯了 GPX4 的正確膜定位的必要性，確立了鐵死亡是神經退行性病變（包括阿爾茨海默病）的關鍵驅動因素，并為將靶向鐵死亡作為神經退行性疾病的治療策略提供了理論依據。

該研究的核心發現：

• GPX4 中鰭環樣（fin-loop-like）結構將其錨定在細胞膜上以阻止鐵死亡；

• GPX4R152H 突變使鰭環樣結構塌陷，損害其神經元保護功能；

• 患者來源的神經元和類器官表現出鐵死亡驅動的神經退行；

• 小鼠模型證實，GPX4 功能缺失與阿爾茨海默病樣特征有關。

總的來說，這項研究深化了對 GPX4 作用機制的理解，明確了其“膜定位”與“酶活性”同等重要；確立了鐵死亡在神經退行性疾病中的核心驅動地位，通過從基因突變到動物模型、再到人類細胞模型的完整證據鏈，證明了鐵死亡足以導致神經退行性變。這項研究還揭示了抑制鐵死亡具有神經保護作用，為開發針對阿爾茨海默病等神經退行性疾病的療法提供了強有力的理論依據和新方向。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01310-8