84 萬人跨種族基因大揭秘！Nat Commun｜5 個全新肥胖基因被揪出，不僅致胖還牽連糖尿病、精神狀態

站在體重秤上，你是否也曾懷疑人生，為什么有人干吃不胖，有人喝涼水都長肉？目前，全球有八分之一的成年人正受肥胖困擾，而肥胖背后，藏著糖尿病、心臟病、脂肪肝這一串“代謝全家桶”?？茖W家早就知道，肥胖和基因有關，但過去的研究大多集中在歐洲人群，就像只用一道菜譜想做滿漢全席，根本行不通。

近日，賓州州立大學的研究團隊在《Nature Communications》發表重磅研究，打破了這一局限！他們分析了來自六大族群、近 84 萬人的基因數據，不僅揪出 13 個影響體重的關鍵基因，其中 5 個是首次發現，還發現這些基因不僅致胖，還悄悄操控著血糖、血壓甚至精神狀態。原來，肥胖不只是 “管不住嘴”，還可能是一封來自 DNA 的 “健康預警函”。

研究團隊動用了英國生物銀行（UKB）和 “我們所有人”（All of Us）兩大數據庫，樣本涵蓋歐洲、非洲、東亞、南亞、美洲、中東六大族群，總計 839,110 人，徹底擺脫了過往單一族群研究的局限。研究人員沒有只盯著常見的基因變異，而是聚焦于一類罕見但破壞力極強的 “蛋白截斷變異（PTV）”——這類變異就像基因說明書被撕掉關鍵幾頁，導致蛋白質功能嚴重受損。通過跨族群的薈萃分析，他們最終鎖定了 13 個與體重指數（BMI）顯著相關的基因，其中 5 個是首次被發現與肥胖有關，分別是YLPM1、RIF1、GIGYF1、SLC5A3和GRM7。

研究者比喻道：“過去的研究像在單一顏色的畫布上作畫，而我們在調色盤里加入了全世界的色彩。”

在這些基因中，YLPM1和RIF1堪稱 “最強肥胖基因”，它們對肥胖風險的影響程度不亞于早已公認的“肥胖界明星基因”MC4R。攜帶這些基因罕見變異的人，患上肥胖的風險會增加 1.3-2.5 倍，患上嚴重肥胖的風險更是普通人的近三倍。更值得注意的是，這些基因大多在大腦（如小腦、下丘腦）和脂肪組織中活躍表達，這意味著它們可能通過調控食欲、能量平衡與脂肪儲存等核心環節來影響體重。

不過，并非所有基因都對不同族群 “一視同仁”，比如GRM7和APBA1在歐洲人群中的效應顯著，在非歐洲人群中卻明顯減弱，這提醒我們，未來的肥胖藥物研發必須考慮種族多樣性，否則可能只對部分人有效。

肥胖從來不是終點，而是多種疾病的起點。研究人員進一步追蹤了這些基因攜帶者的健康狀況，結果發現，它們不僅讓人變胖，還悄悄撥動了其他疾病的開關：YLPM1除了致胖，還與精神狀態改變、膽石癥相關；GIGYF1和SLTM會直接或間接（通過肥胖介導）推高 2 型糖尿病風險；SLC5A3攜帶者即使不胖，也更容易出現胃食管反流??；而已知基因BSN的變異的攜帶者，還會增加高血壓和心力衰竭的風險。通過結構方程模型分析，研究人員還發現，這些基因對并發癥的影響有的是 “直接作用”，有的則是 “通過肥胖間接介導”，背后是一張復雜的疾病關聯網絡。

體重指數相關基因的薈萃分析結果

你以為不攜帶這些 “肥胖基因” 就可以高枕無憂？太天真了！研究人員還引入 “多基因風險評分（PGS）”，衡量一個人攜帶的常見肥胖基因變異的總體負擔。結果發現，罕見肥胖基因和常見基因變異的影響是 “疊加效應”：即使攜帶某個強效罕見肥胖基因，實際體重仍會受數百個常見小變異的影響。在英國生物銀行中，攜帶肥胖基因變異的人，隨著 PGS 從最低五分之一升至最高五分之一，肥胖患病率從 22% 飆升至 48%；在 “我們所有人” 數據庫中，這一比例也從 38% 升至 54%，兩者的平均 BMI 差距分別達 3.88 和 2.63 kg/m2。換句話說，如果你不幸抽中 “基因爛牌”，又生活在美食環繞、久坐不動的環境中，那體重管理可能真的要付出更多努力。

科學家還在約 5.3 萬名參與者的血液中找到了關鍵線索，發現一些蛋白質是肥胖基因的 “信使”：SLTM變異會導致LECT2蛋白水平升高，而這種蛋白與 BMI 正相關；BSN變異則會降低NCAN和ODAM蛋白水平，這些蛋白同樣與體重密切相關；BLTP1變異則會升高CD164和TNFSF12蛋白水平。這些蛋白質就像基因派往血液的 “通訊員”，未來不僅能成為肥胖的早期診斷標志，還可能成為精準治療的藥物靶點。

這項研究不僅大大拓展了我們對肥胖遺傳基礎的理解，還提出了更現實的防治策略：基因檢測可精準識別高危人群，實現早期干預；跨族群研究確保未來藥物不會 “偏愛” 某個種族，兼顧多樣性；多基因風險評分能更全面評估個體遺傳風險；血液蛋白標志物則為動態監測提供了新工具。“我們不再只問‘你為什么胖’，而是問‘你的身體為什么選擇用這種方式儲存脂肪’，這才是精準醫學的開始?！?/p>

下次當你面對美食內心掙扎時，也許可以偶爾 “甩鍋” 給基因~當然，只是開個玩笑。這項研究告訴我們，體重背后是基因、環境、生活方式共同書寫的故事，而我們能做的，是讀懂自己的身體劇本，在可控的范圍內做最好的主角。

參考文獻：

Banerjee, D., Girirajan, S. Discovery of obesity genes through cross-ancestry analysis. Nat Commun 16, 9319 (2025).doi:10.1038/s41467-025-64933-7

撰文 | 生物谷

編輯 | 阿拉斯加寶

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