盤(pán)點(diǎn)干細(xì)胞外泌體治療眼疾的研究進(jìn)展（干眼癥、黃斑變性、青光眼、視網(wǎng)膜變性……）

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本文重點(diǎn)摘要

干細(xì)胞外泌體，這種由干細(xì)胞分泌的納米級(jí)小囊泡，攜帶豐富蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、miRNA等生物活性物質(zhì)，能夠穿越血眼屏障，精準(zhǔn)調(diào)節(jié)眼部免疫微環(huán)境，促進(jìn)組織修復(fù)，正成為眼部疾病臨床治療的新焦點(diǎn)。

本文為大家盤(pán)點(diǎn)干細(xì)胞外泌體在干眼癥、黃斑變性、青光眼、視網(wǎng)膜變性、葡萄膜炎等眼部疾病的治療研究進(jìn)展，幫助大家進(jìn)一步了解干細(xì)胞外泌體在眼部護(hù)理方面的應(yīng)用前景。

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細(xì)胞科技領(lǐng)域科普，我們一直在用心做。

本期撰文：福建醫(yī)科大學(xué) YANG

本文審核專(zhuān)家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，干細(xì)胞及其衍生的外泌體在眼科疾病治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。

干細(xì)胞外泌體作為一種微小的細(xì)胞囊泡因其獨(dú)特的生物活性和免疫調(diào)節(jié)能力，尤其是在改善眼部健康方面展現(xiàn)出了積極的結(jié)果。

干細(xì)胞外泌體改善眼部健康的機(jī)制：

（1）干細(xì)胞外泌體通過(guò)調(diào)控眼部免疫系統(tǒng)，降低眼部炎癥，從根源上減輕眼部免疫攻擊；

（2）干細(xì)胞外泌體攜帶多種促生長(zhǎng)因子，如EGF、FGF等，能夠促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞的增殖和遷移，加速眼表組織的修復(fù)；

（3） 干細(xì)胞外泌體能促進(jìn)移植后淚腺類(lèi)器官的功能恢復(fù)，提高淚液分泌量，改善干眼癥狀；

（4）干細(xì)胞外泌體能夠穿越血-視網(wǎng)膜屏障，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)，同時(shí)對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞具有保護(hù)作用；

（5）干細(xì)胞外泌體攜帶的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、miRNA等生物活性物質(zhì)，可通過(guò)抗炎、抑制新生血管生成、保護(hù)視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞等方面在視網(wǎng)膜退行性疾病(如年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性)治療中發(fā)揮作用。

鑒于傳統(tǒng)治療方法的局限性，干細(xì)胞外泌體作為一種新型策略越來(lái)越受到關(guān)注。本文將通過(guò)盤(pán)點(diǎn)相關(guān)研究案例，為大家系統(tǒng)講述干細(xì)胞外泌體在眼科疾病治療中的研究進(jìn)展。

01. 干細(xì)胞外泌體治療干眼癥

干眼本質(zhì)上是一種炎癥性疾病。當(dāng)淚液分泌不足或蒸發(fā)過(guò)快，眼表細(xì)胞受損，會(huì)釋放“警報(bào)素”信號(hào)分子，激活眼中的免疫細(xì)胞，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)。

干細(xì)胞外泌體通過(guò)調(diào)控眼內(nèi)浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞的活性和功能，能夠有效減輕眼部炎癥，促進(jìn)眼部表面的修復(fù)和再生，成為干眼癥治療的新手段。

以全球首個(gè)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體改善干燥綜合征相關(guān)干眼癥（SS-DES）的首個(gè)三盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為例[1]，該研究共納入16名受試者（8名接受外泌體眼部給藥治療，接受10 μg外泌體，每日兩次，持續(xù)兩周，另外8名為對(duì)照組），結(jié)果顯示：

（1）臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體不僅顯著提高了患者淚液分泌量，減少了角膜熒光素染色點(diǎn)數(shù)，延長(zhǎng)了淚膜破裂時(shí)間，而且還能有效降低促炎因子水平，增加有助于傷口愈合的關(guān)鍵蛋白表達(dá)。

（2）臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體干預(yù)2周， 眼部不適感減輕、淚液分泌增加。

（3）臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體干預(yù)，可使淚液分泌提高2倍以上。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[1]

02 干細(xì)胞外泌體治療青光眼

青光眼是全球不可逆失明的主要原因。據(jù)估計(jì)，到2040年，青光眼病例的患病率將上升至1.12億。

青光眼是一種視神經(jīng)退行性疾病，通常與眼內(nèi)壓升高有關(guān)，高眼壓導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGCs)的喪失，從而引起失明。因此，如何緩解RGCs的損害是青光眼失明預(yù)防和治療的重點(diǎn)。

一項(xiàng)研究[2]利用間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體治療青光眼。

該研究將大鼠分為3組，1組為健康對(duì)照組(n = 5)，另外2組為青光眼大鼠模型組，第2組(n = 30)和第3組(n = 35)，其分別使用前房?jī)?nèi)微珠或小梁網(wǎng)的激光凝固術(shù)受傷，以誘導(dǎo)眼內(nèi)壓升高。第2組和第3組都在每周或每月的玻璃體內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體或成纖維細(xì)胞外泌體。

結(jié)果表明，每周和每月玻璃體內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體促進(jìn)了RGCs的神經(jīng)保護(hù)作用。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[2]

03. 干細(xì)胞外泌體治療黃斑變性

黃斑變性，尤其是年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD），是全球老年人不可逆性視力喪失的主要原因。

年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是一種與年齡相關(guān)的退行性眼底病變，通常在 50歲以上的中老年人中發(fā)生，是導(dǎo)致老年人失明的主要原因。AMD可分為干性和濕性兩大類(lèi)。

研究發(fā)現(xiàn)[3]，干性AMD的主要特征與氧化應(yīng)激和RPE細(xì)胞凋亡有關(guān)，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可以以劑量依賴性方式保護(hù)RPE細(xì)胞，發(fā)揮抗氧化活性，通過(guò)激活相關(guān)信號(hào)通路來(lái)減輕氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的干性AMD病理過(guò)程，使RPE細(xì)胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷和凋亡，也可以通過(guò)調(diào)控Bcl-2和Bax表達(dá)來(lái)增強(qiáng)RPE細(xì)胞的抗凋亡能力，維持視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定［3］。

對(duì)于濕性AMD的主要病因是新生血管的形成，可以利用干細(xì)胞外泌體在AMD中的抗血管生成特性對(duì)濕性AMD進(jìn)行治療。

在ClinicalTrials.gov上注冊(cè)的一項(xiàng)研究探討了間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體促進(jìn)大型和難治性黃斑裂孔愈合的安全性和有效性。

雖然黃斑裂孔與黃斑變性不同，但這項(xiàng)研究為干細(xì)胞外泌體在黃斑變性等眼底疾病治療中的應(yīng)用提供了臨床證據(jù)。

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的研究年齡為小于80歲的患者，包括兒童、成人以及老年人。

主要干預(yù)措施為：

治療組：在玻璃體切割手術(shù)（PPV）和內(nèi)界膜剝離后增加來(lái)自間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC-Exo）的外泌體的治療。

對(duì)照組：僅行玻璃體部分切除（PPV）和內(nèi)界膜剝離。

這項(xiàng)臨床假設(shè)：MSC和MSC- exo治療能促進(jìn)MH的功能和解剖恢復(fù)。MSC- exo治療可能是一種有效和安全的方法，可以改善難治性MH手術(shù)后的視力結(jié)果。

讓我們共同期待后期更多的臨床數(shù)據(jù)發(fā)布。

04.干細(xì)胞外泌體治療葡萄膜炎

葡萄膜炎是由虹膜、睫狀體、玻璃體、視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜的炎癥引起的疾病。如果不及時(shí)治療，它可能導(dǎo)致不可逆的視力喪失，目前的治療方法包括免疫抑制療法和皮質(zhì)類(lèi)固醇，然而其療效不佳且副作用大。

近年來(lái)，干細(xì)胞外泌體療法正在被探索作為葡萄膜炎的潛在治療方法。

在一項(xiàng)研究中[5]，研究人員使用了被誘導(dǎo)患有自身免疫性葡萄膜視網(wǎng)膜炎的大鼠模型。在使用人間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體后顯示出抑制自身免疫反應(yīng)，通過(guò)減少T細(xì)胞亞群和其他炎癥細(xì)胞在眼中的浸潤(rùn)。此外，CCL2和CCL21對(duì)炎癥細(xì)胞的化學(xué)吸引作用被間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體抑制，從而保護(hù)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)并挽救視網(wǎng)膜功能。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[4]

結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞的遷移有效地改善了葡萄膜炎，表明間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體對(duì)葡萄膜炎有望成為潛在的新療法。

05. 干細(xì)胞外泌體治療視網(wǎng)膜色素變性

視網(wǎng)膜色素變性（RP）作為一種遺傳性視網(wǎng)膜疾病，是導(dǎo)致青少年和成人失明的主要原因之一，全球每2,000 至 3,000 人中就有1人患有遺傳性視網(wǎng)膜疾病。

最近，使用干細(xì)胞外泌體作為遺傳性視網(wǎng)膜疾?。òㄒ暰W(wǎng)膜色素變性（RP））的治療方式方面取得了新進(jìn)展。

一項(xiàng)正在進(jìn)行中的I/II期臨床試驗(yàn)[5]旨在評(píng)估玻璃體內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療視網(wǎng)膜色素變性的安全性與有效性。該研究由泰國(guó)研究團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)完成，計(jì)劃入組15名患者，該研究結(jié)果有望為干細(xì)胞外泌體在視網(wǎng)膜色素變性等遺傳性視網(wǎng)膜疾病的治療提供高級(jí)別證據(jù)。

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究年齡為大于18歲的視網(wǎng)膜色素變性患者，主要干預(yù)措施為：符合良好生產(chǎn)規(guī)范 (GMP) 的間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡 (sEV) (50 μg) 玻璃體內(nèi)注射。

而后進(jìn)行多項(xiàng)眼科參數(shù)評(píng)估，包括視覺(jué)誘發(fā)電位，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度，光學(xué)相干斷層掃描血管造影以及治療中出現(xiàn)的不良事件的發(fā)生率等。

06. 干細(xì)胞外泌體改善眼部健康的其他途徑：

工程化外泌體+藥物載體

除了上述直接利用干細(xì)胞外泌體治療眼部疾病外，研究人員目前也在探討將外泌體進(jìn)行改造或者負(fù)載藥物以增強(qiáng)其療效。

例如，通過(guò)裝載外源性RNA的外泌體工程化外泌體能夠更有效地激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，同時(shí)更強(qiáng)地抑制TGFβ1信號(hào)通路，從而在促進(jìn)Müller細(xì)胞去分化、抑制其膠質(zhì)化和向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化方面，展現(xiàn)出比普通外泌體更強(qiáng)的能力，為干性黃斑變性的治療提供了新的理論依據(jù)和潛在工具[6]。

此外,化療藥物負(fù)載的外泌體也顯示出更高的療效和更好的生物利用度。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)[7]

小結(jié)

干細(xì)胞外泌體在眼科領(lǐng)域的應(yīng)用正在快速發(fā)展，隨著科研人員對(duì)外泌體特性、作用機(jī)制及工程化改造的深入研究，干細(xì)胞外泌體將在未來(lái)眼部疾病治療中扮演越來(lái)越重要的角色。從干眼癥到視網(wǎng)膜缺血性疾病，從免疫調(diào)節(jié)到神經(jīng)保護(hù)，干細(xì)胞外泌體多靶點(diǎn)、多層次的作用機(jī)制使其成為眼科疾病治療領(lǐng)域的重要解決方案。

參考文獻(xiàn)：

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[2] Mead B, Amaral J, Tomarev S. Mesenchymal Stem Cell-Derived Small Extracellular Vesicles Promote Neuroprotection in Rodent Models of Glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018 Feb 1;59(2):702-714. doi: 10.1167/iovs.17-22855. PMID: 29392316; PMCID: PMC5795911.

[3]沈文清,徐芳,羅淑敏,等.外泌體在眼科疾病診斷與治療中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床研究,2025,38(05):792-796.DOI:10.13429/j.cnki.cjcr.2025.05.029.

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[5] https://ichgcp.net/clinical-trials-registry/NCT06242379

[6] Tang Y, Cheng C, Ding R, et al. MSC exosomes and MSC exosomes loaded with LncRNA H19 as nanotherapeutics regulate the neurogenetic potential of Müller Glial Cells in dry age-related macular degeneration. Free Radic Biol Med. 2025;231:178-192. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2025.02.039

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