有機(jī)催化領(lǐng)域的重要突破：實(shí)現(xiàn)高溫亞胺不對(duì)稱催化

1、背景介紹

近二十多年來(lái)，有機(jī)催化在綠色環(huán)保，優(yōu)異的立體選擇性、廣泛的反應(yīng)適用性等方面有顯著優(yōu)勢(shì)，因此2021年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了該領(lǐng)域的杰出科學(xué)家Benjamin List和David MacMillan。然而該領(lǐng)域代表性的二級(jí)胺類催化劑還一直存在著三個(gè)亟待解決的挑戰(zhàn)：（1）催化劑當(dāng)量過(guò)高；（2）反應(yīng)多局限在低溫或常溫，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)；（3）反應(yīng)底物多局限于高活性底物。究其根本原因源于二級(jí)胺類催化劑中等的催化活性，其催化過(guò)程中需要生成亞胺或烯胺中間體，特別是亞胺中間體的穩(wěn)定性較差。

作者設(shè)想尋找耐高溫的亞胺催化中間體，通過(guò)升高溫度，達(dá)到縮短反應(yīng)時(shí)間、實(shí)現(xiàn)惰性底物的反應(yīng)，降低催化劑載量的目的。然而二十多年來(lái)科學(xué)家們沒(méi)有選擇或者沒(méi)有走通這條路，是因?yàn)樗嬖谥鴥蓚€(gè)悖論：（1）亞胺中間體穩(wěn)定性差，不適合做高溫下的亞胺催化；（2）高溫是立體選擇性控制的不利因素。

2、文章概述

近日由青海大學(xué)國(guó)重實(shí)驗(yàn)室的王春雨和張素蕾兩名助理研究員報(bào)道了在高溫條件下的亞胺不對(duì)稱催化。該研究發(fā)現(xiàn)使用合適比例的二級(jí)胺類催化劑/強(qiáng)酸催化體系，可以在高溫條件下通過(guò)催化不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)建手性氫化咔唑骨架，在95℃下仍能實(shí)現(xiàn)優(yōu)異的立體選擇性控制，在構(gòu)建全碳季碳手性中心、惰性底物和降低催化劑載量方面展現(xiàn)了巨大的潛力，有利于推動(dòng)二級(jí)胺類催化劑的工業(yè)化應(yīng)用，其溫度適用范圍涵蓋了金屬催化的溫度范圍，將促進(jìn)有機(jī)催化和金屬催化兩個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)一步融合。

3、圖文導(dǎo)讀

大量文獻(xiàn)表明，在亞胺離子催化模式中，酸常用來(lái)作為添加劑促進(jìn)生成亞胺離子中間體。添加弱酸時(shí)，較易生成亞胺離子中間體，但是生成的亞胺離子中間體不穩(wěn)定。添加強(qiáng)酸時(shí)，通常使用二級(jí)胺-強(qiáng)酸鹽，此時(shí)生成的亞胺離子中間體更穩(wěn)定，但是強(qiáng)酸鹽親核性低，導(dǎo)致生成亞胺離子中間體的難度增大，并且其酸性會(huì)導(dǎo)致底物破壞或者影響立體選擇性的控制。為了獲得更好的立體選擇性控制，目前報(bào)道的反應(yīng)條件多局限于低溫或室溫，使用較高的催化劑載量且反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。

作者最初設(shè)想通過(guò)脯氨醇類催化劑，可以生成結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定的五元環(huán)結(jié)構(gòu)B,有較好的耐高溫潛力，可以在高溫條件下像緩釋膠囊一樣緩慢釋放亞胺離子中間體C，完成在高溫條件下的催化反應(yīng)。另一方面作者認(rèn)為可以通過(guò)調(diào)節(jié)二級(jí)胺和強(qiáng)酸的比例，在合適的酸堿度下，實(shí)現(xiàn)既能得到較穩(wěn)定的亞胺離子，同時(shí)保證二級(jí)胺的親核性，也能避免酸性條件對(duì)底物穩(wěn)定性造成不良影響。

圖1.通過(guò)緩釋膠囊方式設(shè)計(jì)耐高溫的亞胺中間體

實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明催化劑和強(qiáng)酸的最優(yōu)比例是1.25:1，在該條件下亞胺催化體系在高溫下仍顯示優(yōu)異的立體選擇性，這種催化體系在通過(guò)不對(duì)稱Diels–Alder反應(yīng)構(gòu)建手性氫化咔唑骨架中顯示了卓越的性能。作者接著采用手性脯氨醇/強(qiáng)酸體系在較高溫度下經(jīng)惰性底物出發(fā)實(shí)現(xiàn)了多元化手性氫化咔唑骨架的構(gòu)建（圖2），底物范圍多樣，如脂肪類、芳香類、α-烷基、環(huán)狀等不同類型的α，β -不飽和醛基化合物，所得高立體選擇性的產(chǎn)物超過(guò)一百種，其中包括最具挑戰(zhàn)性的含全碳季碳手性中心的產(chǎn)物和稠環(huán)化合物。

圖2. 通過(guò)高溫亞胺催化構(gòu)建的多元化手性氫化咔唑結(jié)構(gòu)

接下來(lái)把該催化模式推廣到其他二級(jí)胺類催化劑中，發(fā)現(xiàn)這是一種具有廣泛適用性的高溫催化模式，在最具代表性的四種二級(jí)胺類催化劑中都有很好的表現(xiàn)，尤其是催化劑B，在有些情況下展示了更優(yōu)的立體選擇性（圖3）。但這也從另一面反映了作者最初的設(shè)想路徑（圖1）并不科學(xué)，生成五元環(huán)結(jié)構(gòu)并不是其耐高溫的主要原因，因?yàn)槠渌N代表性的催化劑不能生成五元環(huán)結(jié)構(gòu)。造成其耐高溫的主要原因應(yīng)該是合適的催化劑和強(qiáng)酸的比例，所造成的亞胺離子的陰離子和合適的酸堿度可能是其耐高溫的重要原因。

圖3. 代表性二級(jí)胺類催化劑在該模式下的比較

接下來(lái)進(jìn)一步探究了催化劑A、B對(duì)溫度的耐受能力，發(fā)現(xiàn)催化劑A在75℃時(shí)產(chǎn)物ee值還能保持93%；相較之，催化劑B對(duì)高溫有更強(qiáng)的耐受能力，95℃時(shí)還能保持98%的ee值，隨著反應(yīng)溫度升高，反應(yīng)時(shí)間大幅縮短(常溫70小時(shí)縮短至95℃, 3.3小時(shí))，非對(duì)映選擇性竟也得到大幅提升（從1.5:1提升到20:1），這為我們實(shí)現(xiàn)降低催化劑載量和縮短反應(yīng)時(shí)間提供了重要保障（圖4）。

圖4. 催化劑A和B在室溫至105℃下的反應(yīng)曲線

基于以上的結(jié)果，作者嘗試了降低催化劑載量的實(shí)驗(yàn)，最終在95℃，5%催化劑B的作用下，以86%收率、6:1 dr、98% ee完成了產(chǎn)物3al的克級(jí)制備（圖5A）。另外，對(duì)于更惰性的反應(yīng)物——對(duì)甲氧基肉桂醛，也能在95℃的條件下高效/高立體選擇性地完成其制備（圖5B）。

圖5 高溫條件下低載量催化劑以及惰性底物的實(shí)驗(yàn)

4、總結(jié)

青海大學(xué)國(guó)重實(shí)驗(yàn)室王春雨和張素蕾兩名助理研究員所開(kāi)發(fā)的高溫下的亞胺催化模式在文章中得到了很好的應(yīng)用展示，突破了該領(lǐng)域長(zhǎng)期以來(lái)存在的高溫瓶頸，在降低催化劑載量、縮短反應(yīng)時(shí)間和惰性底物方面都展現(xiàn)了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和潛力，為該類催化劑實(shí)現(xiàn)更多工業(yè)化應(yīng)用奠定了重要基礎(chǔ)。

該研究受到青海省科技廳青年項(xiàng)目(2024-ZJ-9102），青海大學(xué)國(guó)重實(shí)驗(yàn)室自主課題（2023-ZZ-19/15）和青海大學(xué)科研實(shí)力提升項(xiàng)目（2025KTSQ17）的資助，謹(jǐn)此感謝。

5、論文詳情

Sulei Zhang, Chunyu Wang*, Stereoselective Control of Iminium Catalysis at Elevated Temperatures，

Advanced Synthesis & Catalysis

DOI: 10.1002/adsc.70214

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adsc.70214

6、作者簡(jiǎn)介

張素蕾：本科畢業(yè)于重慶大學(xué)，博士畢業(yè)于北京大學(xué)楊震/陳家華老師課題組，博士后合作導(dǎo)師為清華大學(xué)化學(xué)系李必杰老師。2022年至今為青海大學(xué)省部共建三江源生態(tài)與高原農(nóng)牧業(yè)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室助理研究員，主要研究方向?yàn)椴粚?duì)稱催化。

王春雨：本科畢業(yè)于重慶大學(xué)，博士畢業(yè)于清華大學(xué)祖連鎖老師課題組，2022年至今為青海大學(xué)省部共建三江源生態(tài)與高原農(nóng)牧業(yè)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室助理研究員，主要研究方向?yàn)橛袡C(jī)催化、天然產(chǎn)物全合成。