《科學》子刊：三重療法擊退腫瘤“保鏢”！或打破乳腺癌耐藥困局

在對抗乳腺癌的漫長征程中，激素受體陽性乳腺癌作為最常見的亞型，長期以來依賴內分泌治療作為核心手段。然而，耐藥性的出現常常導致內分泌治療失敗，使患者陷入病情復發的困境。近日，邁阿密大學Sylvester綜合癌癥中心的研究團隊揭示了耐藥性形成的關鍵機制，并提出了一種三重藥物組合療法，為克服這一難題帶來了新的希望。研究團隊已發表于

Science Translational Medicine

研究人員發現，腫瘤微環境中的特定免疫細胞在內分泌耐藥的形成過程中起著核心作用。在他莫昔芬治療耐藥的乳腺癌患者腫瘤組織中，一類表達CD163和PD-L1蛋白的腫瘤相關巨噬細胞亞型顯著增多。這些細胞如同癌細胞的“保鏢”，通過多種機制幫助腫瘤抵御藥物的攻擊。

進一步的機制研究揭示，癌細胞通過分泌信號分子DLL1，激活CCR3/CCL7通路，從而招募巨噬細胞聚集于腫瘤區域。這些被招募的巨噬細胞不僅幫助維持腫瘤干細胞的活性——這一細胞群被認為是腫瘤復發和耐藥的關鍵，還會導致具有殺傷功能的CD8? T細胞耗竭，削弱機體的免疫應答。臨床樣本分析顯示，腫瘤中DLL1高表達及PD-L1陽性巨噬細胞的富集均與患者的不良預后密切相關。

基于這些發現，研究團隊設計了一種創新的三重聯合療法：同時使用抗DLL1抗體、抗PD-L1抗體及低劑量他莫昔芬。在臨床前研究中，這一療法展現出顯著效果，不僅成功縮小了腫瘤體積，減少了腫瘤干細胞數量，還重塑了腫瘤微環境，使其從免疫抑制狀態轉變為有利于抗腫瘤免疫的狀態。值得注意的是，這些發現在小鼠模型和癌癥患者來源的組織外植體模型中均得到驗證，進一步支持了其潛在的臨床可行性。

圖片來源：123RF

研究團隊認為，腫瘤細胞中DLL1高表達與PD-L1陽性巨噬細胞共存的特征，可能成為預測內分泌耐藥的重要生物標志物，有助于實現更精準的患者分層與治療決策。不過，科學家們也強調，相關療法仍需經過更多驗證性實驗與早期臨床試驗，方可真正進入臨床實踐。

總體而言，該研究的意義不僅在于揭示了乳腺癌耐藥的新機制，更在于推動了治療理念的轉變——從單一的癌細胞靶向，邁向對腫瘤生態系統的整體干預。這一融合免疫調節與內分泌治療的新策略，為難治性乳腺癌患者帶來了新的希望，也為未來腫瘤治療研究開辟了新的方向。隨著更多研究的深入，我們期待乳腺癌將從“可治療”邁向“可長期控制”，為患者帶來更加持久的生命曙光。

參考資料：

[1] Shailesh Singh et al., DLL1-responsive PD-L1+ tumor-associated macrophages promote endocrine resistance in breast cancer. Sci. Transl. Med. (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adr6207

[2] Study: Macrophage “bodyguard” disruptors could change breast cancer treatment by helping to overcome endocrine resistance. Retrieved November 7, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1104442

[3] New Study Reveals How Targeting Macrophage “Bodyguard” Cells May Overcome Endocrine Resistance in Breast Cancer Treatment. Retrieved November 7, 2025 from https://scienmag.com/new-study-reveals-how-targeting-macrophage-bodyguard-cells-may-overcome-endocrine-resistance-in-breast-cancer-treatment/

[4] Macrophage-Blocking Antibodies Help Overcome Breast Cancer Endocrine Resistance. Retrieved November 7, 2025 from https://www.genengnews.com/topics/cancer/macrophage-blocking-antibodies-help-overcome-breast-cancer-endocrine-resistance/

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