南京大學(xué)最新Cell子刊：新型癌癥疫苗，逆轉(zhuǎn)冷腫瘤，克服癌癥免疫治療耐藥

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

冷腫瘤，對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療響應(yīng)不佳，因?yàn)槠淙狈ψ銐虻?T 細(xì)胞浸潤。CD4+ T 細(xì)胞在抗腫瘤免疫中的重要性日益受到認(rèn)可。然而，對(duì)于MHC-II 限制性新抗原疫苗的免疫調(diào)控作用，以及與之聯(lián)合使用的最佳免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)的深入理解，仍顯不足。

2025 年 11 月 26 日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院魏嘉、李顏團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊Med上發(fā)表了題為：MHC-II-restricted neoantigen vaccine reverses immune microenvironment and overcomes resistance to immune-checkpoint inhibitors in cold tumors 的研究論文。

該研究表明，MHC-II 限制性新抗原疫苗通過促進(jìn) T 細(xì)胞浸潤和增強(qiáng) T 細(xì)胞功能重塑腫瘤免疫微環(huán)境。該疫苗還誘導(dǎo)了免疫檢查點(diǎn)信號(hào)軸PVR-TIGIT的增強(qiáng)。將該疫苗與 TIGIT 阻斷相結(jié)合，可促進(jìn)抗腫瘤療效。該研究為增強(qiáng)冷腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷的敏感性提供了一種有前景的新方法。

冷腫瘤的特點(diǎn)是 T 細(xì)胞浸潤不良以及腫瘤微環(huán)境（TME）具有免疫抑制性，通常對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）具有耐藥性。

MHC-II 分子主要存在于抗原呈遞細(xì)胞（例如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）表面，負(fù)責(zé)將外源性或內(nèi)源性抗原肽遞呈給CD4+ T 細(xì)胞。MHC-II 限制性新抗原疫苗，利用腫瘤特異性基因突變產(chǎn)生的新抗原，通過 MHC-II 分子呈遞給 CD4+ T 細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。然而，其能否重新編程免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境并克服免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性，目前尚不清楚。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用黑色素瘤小鼠模型，評(píng)估了 MHC-II 限制性疫苗的效力，通過流式細(xì)胞術(shù)和單細(xì)胞 RNA 測(cè)序分析了免疫反應(yīng)，并通過 NicheNet 分析確定了潛在的聯(lián)合治療靶點(diǎn)——脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（PVR）。隨后在體外和體內(nèi)對(duì)聯(lián)合療效進(jìn)行了驗(yàn)證。

結(jié)果顯示，MHC-II 限制性新抗原疫苗促進(jìn)了腫瘤微環(huán)境內(nèi)的炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增強(qiáng)了 CD4+ T 細(xì)胞和 CD8+ T 細(xì)胞的浸潤，同時(shí)增加了干擾素（IFN）-γ 的產(chǎn)生以及 T 細(xì)胞耗竭的跡象，這為免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的響應(yīng)提供了前提條件。NicheNet 分析顯示，接種疫苗后抑制性免疫檢查點(diǎn)信號(hào)軸 PVR-TIGIT 富集。疫苗與 TIGIT 阻斷劑的聯(lián)合使用表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤功效。這種組合增強(qiáng)了抗原特異性 T 細(xì)胞的細(xì)胞因子產(chǎn)生，促進(jìn)了效應(yīng)記憶分化，并延緩了 CD8+ T 細(xì)胞的耗竭。

這些結(jié)果表明，MHC-II 限制性新抗原疫苗重塑了免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，該微環(huán)境中 T 細(xì)胞浸潤不足，并且與 TIGIT 阻斷協(xié)同作用以抑制腫瘤生長，為冷腫瘤提供了一種有前景的聯(lián)合治療策略。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• MHC-II 限制性新抗原疫苗接種后，冷腫瘤中的 T 細(xì)胞浸潤增加；

• 疫苗誘導(dǎo)免疫檢查點(diǎn)信號(hào)軸 PVR-TIGIT 的富集；

• 疫苗與 TIGIT 阻斷協(xié)同作用以增強(qiáng)抗腫瘤效果；

• 疫苗與 TIGIT 阻斷聯(lián)用可延緩 T 細(xì)胞耗竭。

論文鏈接：

https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(25)00363-0