播種、黎明、逐夢(mèng) | 多格列艾汀解鎖糖尿病控糖新方向

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當(dāng)前，我國(guó)糖尿病防治事業(yè)在取得長(zhǎng)足進(jìn)步的同時(shí)，也面臨著血糖達(dá)標(biāo)率低、并發(fā)癥負(fù)擔(dān)重的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)降糖治療多聚焦單一血糖指標(biāo)控制，難以解決血糖波動(dòng)、穩(wěn)態(tài)失衡等核心問(wèn)題，亟需全新治療理念與機(jī)制的藥物突破瓶頸。葡萄糖激酶激活劑（GKA）代表藥物多格列艾汀以血糖核心傳感器葡萄糖激酶（GK）為靶點(diǎn)，為糖尿病治療帶來(lái)了全新突破。

多格列艾汀的核心優(yōu)勢(shì)在于其獨(dú)特的作用機(jī)制：作為異位變構(gòu)葡萄糖激酶全激活劑，以葡萄糖濃度依賴方式激活GK，協(xié)同“肝-胰-腸”三大調(diào)糖器官，修復(fù)人體受損的對(duì)血糖變化的感知功能，從源頭重塑血糖穩(wěn)態(tài)，且剔除了傳統(tǒng)GKA的肝臟毒性結(jié)構(gòu)，降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)際頂刊

Nature Medicine

SEED研究：?jiǎn)嗡帍?qiáng)效，“播種”精準(zhǔn)控糖的希望

SEED研究是全球首個(gè)在新診斷T2DM患者中評(píng)估多格列艾汀單藥療效和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究。該研究納入463例新診斷T2DM患者，按2:1的比例隨機(jī)分配至多格列艾汀75mg每日兩次（BID）單藥治療組或安慰劑組，接受24周隨機(jī)雙盲治療，隨后所有患者接受多格列艾汀75mg BID為期28周開放標(biāo)簽治療。研究的主要終點(diǎn)為治療24周后糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線的變化，次要終點(diǎn)包括24周后餐后2小時(shí)血糖（2h-PPG）、空腹血糖（FPG）較基線的變化，以及HbA1c＜7.0%且無(wú)嚴(yán)重低血糖的復(fù)合達(dá)標(biāo)率。

結(jié)果顯示：

• 多格列艾汀單藥治療24周時(shí)，HbA1c較基線顯著下降1.07%（vs 0.50%，P＜0.0001）。

• 多格列艾汀單藥治療治療8周時(shí)，血糖達(dá)標(biāo)率達(dá)40.8%（vs 10.0%）；24周增至42.5%（vs 17.3%）。

圖1. 多格列艾汀單藥治療后，HbA1c與血糖達(dá)標(biāo)率改善情況

• 多格列艾汀單藥治療24周，2h-PPG較基線顯著降低2.83mmol/L，較安慰劑組顯著降低2.33mmol/L（P＜0.001）。

• 多格列艾汀治療 24周，HOMA2-β較安慰劑組顯著增加3.28。

圖2. 多格列艾汀單藥治療24周后，2h-PPG與HOMA2-β改善情況

安全性方面，有臨床意義的低血糖事件發(fā)生率僅為0.3%，且無(wú)嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。

SEED研究為新診斷T2DM患者提供了單藥治療的優(yōu)質(zhì)方案，為后續(xù)聯(lián)合治療奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

DAWN研究：協(xié)同增效，迎來(lái)平穩(wěn)控糖的“黎明”

在單藥治療展現(xiàn)出優(yōu)異療效的基礎(chǔ)上，多格列艾汀在聯(lián)合治療方案中同樣表現(xiàn)亮眼。DAWN研究是全球首個(gè)評(píng)估多格列艾汀與二甲雙胍聯(lián)合治療T2D患者的療效和安全性的研究，這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究納入767例二甲雙胍單藥治療控制不佳的T2DM患者，以1:1比例隨機(jī)接受75mg BID多格列艾汀+二甲雙胍或安慰劑+二甲雙胍治療24周，隨后所有受試者均接受75mg BID多格列艾汀及1500mg二甲雙胍為期28周開放標(biāo)簽治療。研究的主要終點(diǎn)與SEED研究一致，為24周時(shí)HbA1c較基線的變化，次要終點(diǎn)包括血糖達(dá)標(biāo)率、2h-PPG及FPG變化、β細(xì)胞功能改善等。

結(jié)果顯示：

• 多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療24周后，HbA1c較基線顯著下降1.02%（vs 0.36%，P＜0.0001）。

• 多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療8周后，血糖達(dá)標(biāo)率已達(dá)40.6%（vs 5.6%）；24周增至44.4%（vs 10.7%）。

圖3. 多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療24周后，HbA1c與血糖達(dá)標(biāo)率改善情況

• 多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療24周后，2h-PPG較基線顯著降低5.45mmol/L，較安慰劑顯著降低2.48mmol/L（P＜0.0001）。

• 多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療24周后，β細(xì)胞功能指標(biāo)（HOMA2-β）較安慰劑組顯著增加2.43。

圖 4. 多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療24周，2h-PPG與HOMA2-β改善情況

安全性數(shù)據(jù)與SEED研究高度一致，有臨床意義的低血糖事件發(fā)生率僅為0.8%，無(wú)嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。特殊人群友好，腎功能不全、老年（75歲及以下）、輕度肝功能損害患者均無(wú)需調(diào)整劑量，耐受性良好。

SEED研究與DAWN研究均證實(shí)，多格列艾汀單藥或聯(lián)合二甲雙胍降糖效果顯著，胰島β細(xì)胞功能改善突出，耐受性良好，為血糖穩(wěn)控奠定基礎(chǔ)。此外，多格列艾汀單藥或聯(lián)合二甲雙胍快速達(dá)標(biāo)，長(zhǎng)期穩(wěn)控。其起效快速，4周即顯效，8周達(dá)標(biāo)率突破40%，52周療效持續(xù)穩(wěn)定。

圖5. 多格列艾汀單藥或聯(lián)合二甲雙胍，快速達(dá)標(biāo)，長(zhǎng)期穩(wěn)控

DREAM研究：根源修復(fù)，實(shí)現(xiàn)糖尿病緩解的“夢(mèng)想”

除降糖優(yōu)勢(shì)突出以外，多格列艾汀的獨(dú)特機(jī)制還賦予其超越降糖的深層潛力，實(shí)現(xiàn)糖尿病緩解的重大突破。DREAM研究是一項(xiàng)由SEED研究的部分研究者發(fā)起的前瞻性觀察性研究，主要評(píng)估使用多格列艾汀治療血糖達(dá)標(biāo)后，在不服用任何降糖藥物的情況下，其后52周的糖尿病緩解情況。該研究共納入69例完成多格列艾汀治療52周且經(jīng)研究者判斷血糖達(dá)標(biāo)（HbA1c<7.0%或7.0%≤HbA1c<8.0%）的患者，主要終點(diǎn)是52周后糖尿病緩解率，次要終點(diǎn)是HbA1c、FPG、2h-PPG、HOMA2-β以及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA2-IR）。

研究結(jié)果顯示：

• 多格列艾汀治療46周后，顯著改善24小時(shí)血糖波動(dòng)，并提升葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TIR）至83.7%。

圖6. 多格列艾汀治療后血糖改善情況

• 多格列艾汀停藥52周糖尿病緩解概率超過(guò)65%。

圖7. 多格列艾汀停藥后糖尿病緩解概率

DREAM研究結(jié)果證實(shí)，多格列艾汀可通過(guò)修復(fù)受損的GK傳感功能與β細(xì)胞功能，改善患者自身血糖調(diào)節(jié)能力，實(shí)現(xiàn)糖尿病緩解，展現(xiàn)出超越單純降糖的深層價(jià)值。

結(jié)語(yǔ)

多格列艾汀不僅實(shí)現(xiàn)了顯著降糖、快速達(dá)標(biāo)的卓越療效，更在改善胰島β細(xì)胞功能、推動(dòng)糖尿病緩解等方面展現(xiàn)出獨(dú)特價(jià)值，為糖尿病綜合管理帶來(lái)了關(guān)鍵方向和全新可能。恰如SEED（播種）、DAWN（黎明）、DREAM（夢(mèng)想）三項(xiàng)關(guān)鍵研究的寓意，多格列艾汀不僅為2型糖尿病治療領(lǐng)域“播種”了精準(zhǔn)控糖的希望，也為患者迎來(lái)了血糖長(zhǎng)期平穩(wěn)控制的“黎明”，使糖尿病緩解的“夢(mèng)想”照進(jìn)現(xiàn)實(shí)，為糖尿病患者帶來(lái)全新希望。

參考文獻(xiàn)：

[1]Dalong Zhu, et al. Nat Med. 2022 May;28(5):965-973;

[2]Wenying Yang, et al. Nat Med. 2022 May;28(5):974-981

[3]Jiao'e Zeng，et al. Diabetes Obes Metab . 2023 Jun 29. doi: 10.1111/dom.15179.

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