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抑制自噬！南京中醫藥大學/哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院合作發文：乳腺癌治療新方法

2025-11-29 14:43:43　來源: 轉化醫學網

上海舉報

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【導讀】將線粒體破壞作為抑制癌細胞增殖的策略是一種很有前景的治療手段。然而，線粒體自噬過程在癌細胞中發揮著保護作用，有助于損傷修復、調節能量代謝以及促進耐藥性的發展。因此，設計既能精準破壞線粒體又能抑制線粒體自噬的療法仍是一項挑戰。

近日，南京中醫藥大學/哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Smart Nanoparticles Disrupting Energy Supply through Triple Mechanisms to Kill Tumors via Dual Disruption of Mitochondria and Lysosomes”，本研究開發了一種仿生納米平臺（MTCA@C），其核心為中空的二氧化錳，負載了靶向光敏劑（Ce6-Apt），并包裹了細胞膜。在配體的靶向作用和外部近紅外光的照射下，Ce6-Apt 能夠到達線粒體引發光動力反應，導致線粒體功能障礙，同時激活線粒體自噬。三種機制的協同作用切斷了腫瘤細胞的能量供應，實現了時空可控的精準治療。總之，本研究設計了一種仿生納米平臺，精準破壞線粒體與溶酶體之間的相互作用，破壞腫瘤的補償性能量供應，解決了癌癥治療中的耐藥性難題。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202517373

線粒體與溶酶體：互動、作用及治療啟示

線粒體和溶酶體作為真核細胞內的兩個主要動態細胞器，分別在能量代謝和物質降解中發揮核心作用。它們之間的協調互動對于維持細胞內穩態至關重要。大量研究證實，線粒體和溶酶體在物理和功能上存在相互作用。在哺乳動物細胞中，溶酶體通過調節 Rab7 的水解來促進與線粒體的接觸，從而驅動線粒體分裂。此外，線粒體自噬，即受損線粒體被選擇性地包裹進自噬體并隨后在溶酶體中降解為細胞可再利用的營養物質，與臨床疾病的進展密切相關。線粒體自噬被認為是線粒體受損時激活的一種保護機制。當溶酶體受損時，線粒體自噬受阻，導致受損線粒體的積累和活性氧（ROS）的產生，從而加劇細胞損傷。早期臨床試驗結果表明，抑制自噬可能是治療晚期癌癥的有效策略。線粒體與溶酶體之間的相互作用因此成為細胞功能及相關疾病的關鍵決定因素。因此，開發抑制線粒體與溶酶體相互作用的治療策略至關重要。

MTCA@C 納米顆粒對線粒體的損傷

研究結果顯示，具有適配體的 MCA@C 組產生的超氧陰離子顯著多于不含適配體的 MC@C 組，增加了 2.9 倍。線粒體損傷還表現為線粒體膜電位（MMP）的降低。使用 JC-1 探針評估了不同處理方案后的 MMP，結果表明，MTCA@C 組的綠色熒光顯著增加，紅色熒光顯著減少。流式細胞術分析也證實了這些發現，表明 MCA@C 組和 MTCA@C 組的 MMP 均低于 PBS 組。值得注意的是，MTCA@C 組的 MMP 下降最為明顯，降低了 63.5%。此外，還測量了細胞內鈣離子濃度。經 MTCA@C 納米顆粒處理后，細胞內鈣水平比對照組高 4.5 倍，比 MC@C 組高 2.5 倍，這表明線粒體損傷導致鈣離子外流，從而造成細胞內鈣超載。

當線粒體受損時，自噬作用會自發激活，作為一種保護機制。當線粒體膜電位受損時，PINK1 進入線粒體內膜的途徑受阻，導致 PINK1 在線粒體外膜上的表達增加。通過 qRT-PCR 測定了細胞中 PINK1 mRNA 的表達量。結果表明，MCA@C 組的 PINK1 mRNA 水平比對照組增加了 2.3 倍，比 MC@C 組增加了 1.3 倍。這表明線粒體內的氧化應激激活了 PINK1/Parkin 通路，從而誘導了線粒體自噬。

隨后，研究人員通過蛋白質印跡法評估了自噬相關蛋白的表達情況。研究表明腫瘤細胞作為對感知到的壓力的防御反應激活了自噬。尤其是，p62 是一種選擇性募集到自噬體膜上進行自噬溶酶體降解的蛋白質，在 MTCA@C 組中顯著積累。這種積累表明自噬降解過程受阻。

由 MTCA@C 納米顆粒誘導的線粒體損傷

綜上，本節證實了 MTCA@C 納米顆粒特異性地靶向線粒體損傷，激活 PINK1/Parkin 通路，進而導致線粒體自噬的發生。

結論

總之，研究人員設計了一種通過細胞膜修飾增強同源靶向性和生物安全性的智能響應型 MTCA@C 納米顆粒。通過三重機制切斷能量供應途徑的漸進策略為乳腺癌的治療提供了新方法。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202517373

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