破解KRAS/BRAF耐藥之謎！《自然》揭示新一代抗癌方向

在與結直腸癌的激烈交鋒中，腫瘤學家們長期被一個難題所困擾：為何即便使用精準的靶向治療藥物，癌細胞也總能找到辦法負隅頑抗？近日，由英國癌癥研究中心研究團隊發表在《自然》雜志上的研究，終于揭開了結直腸癌耐藥之謎。原來，結直腸癌能通過“劫持”腸道上皮與生俱來的再生與更新能力，成功逃逸靶向治療的攻擊。

健康條件下，腸道內壁上皮組織擁有強大的自我更新和損傷后再生能力，而這一特性在癌癥中卻被巧妙地“劫持”了。其中，MAPK信號通路中的關鍵組分KRAS和BRAF基因是關鍵的驅動者，它們的突變見于約半數的結直腸癌患者，促使癌細胞瘋狂生長，也因此成為重要的治療靶點。然而，臨床實踐表明，針對這些靶點的藥物雖然初期有效，但幾乎不可避免耐藥性的發生，最終導致腫瘤復發。

為了解開耐藥之謎，研究團隊利用模擬晚期結直腸癌的臨床前模型進行了探索。他們發現，持續的MAPK信號激活，會迫使上皮細胞進入一種再生性干細胞狀態，這種狀態賦予了細胞極高的可塑性，使細胞能夠根據環境信號及治療壓力等因素動態轉換表型。

而當這條通路被MAPK抑制劑阻斷時，癌細胞會立即啟動一場大規模的內部重編程，從依賴MAPK的再生狀態，迅速切換至依賴Wnt信號通路的經典干細胞表型。Wnt通路本是維持正常腸道干細胞功能的核心，此刻卻成為了癌細胞的“救命稻草”和逃避靶向藥追殺的“安全避難所”。

研究還觀察到，不同基因背景的腫瘤，其耐藥策略也存在時間差異。由KRAS突變驅動的腫瘤表現出“急性耐藥”，在遭遇藥物后幾乎立刻激活Wnt相關干細胞程序；而BRAF突變腫瘤則呈現“延遲耐藥”的模式，這些發現為臨床制定更具針對性的治療策略提供了寶貴線索。這項研究最核心的洞見在于，上皮細胞的“可塑性”是決定治療結局的主導力量。正是這種在不同細胞狀態間靈活切換的能力，讓癌細胞得以在藥物作用下茍延殘喘。

圖片來源：123RF

那么，能否限制這種可塑性從而提升療效呢？研究給出了肯定的答案。當癌細胞的可塑性受限時：例如在疾病早期，或者當腫瘤同時存在RNF43基因介導的Wnt通路突變時，MAPK抑制劑的殺傷效果便顯著增強。這一發現也解釋了為何在臨床上，那些同時攜帶BRAF和RNF43突變的患者，對BRAF/EGFR雙靶向聯合治療的反應尤為出色。

這項研究提示我們，在腫瘤尚未完全激活其可塑性機制前（例如在轉移早期）進行干預，或許能為我們提供一個寶貴的治療時間窗。

值得關注的是，本周《自然》期刊還發表了另一項關于結直腸癌起源的重要研究。該研究從分子層面證實，結直腸癌等腫瘤的發生，可能并非單一突變克隆獨立演化的結果，而是多個突變克隆在微環境中“協同作用”的產物。這一發現提示，除細胞內在的生長優勢外，組織層面的微環境因素在癌癥早期演化中同樣扮演關鍵角色，為理解腫瘤異質性形成及早期干預策略提供了嶄新的生物學視角。

展望未來，隨著對細胞可塑性與克隆協同機制認識的不斷深化，將MAPK通路抑制劑與靶向Wnt信號或其他干細胞調控軸的藥物聯合應用，有望成為克服耐藥的重要方向。這些多維度、多靶點的治療策略，或將為長期受困于耐藥難題的結直腸癌患者開辟一條更具希望的治療路徑。

參考資料：

[1] White, M., Mills, M.L., Millett, L.M. et al. MAPK-driven epithelial cell plasticity drives colorectal cancer therapeutic resistance. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09916-w

[2] MAPK Fuels Colorectal Cancer Therapy Resistance. Retrieved November 27, 2025 from https://scienmag.com/mapk-fuels-colorectal-cancer-therapy-resistance/

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