中腫專家揭示結直腸癌耐藥新機制：腸癌細胞向類潘氏細胞“變身”

2025年11月13日，中山大學腫瘤防治中心高益軍、王峰、廖雯婷與趙齊團隊合作，在Cancer Cell發表題為“類潘氏細胞轉分化驅動結直腸癌對KRAS/EGFR雙靶治療耐藥”的研究論文（點擊文末閱讀原文查看）。研究發現，結直腸癌細胞在治療壓力下發生向類潘氏細胞（Paneth-like）狀態的譜系轉變，闡明了轉錄因子SMAD1通過激活FGFR3信號通路促進類潘氏轉分化、驅動治療耐藥的分子機制，為靶向腫瘤譜系可塑性延緩耐藥提供了全新思路。

KRAS基因是結直腸癌（CRC）發生發展的關鍵驅動基因，約40%的結直腸癌患者攜帶KRAS突變。長期以來，這種突變型結直腸癌缺乏有效療法，患者預后較差。KRAS G12C抑制劑（如sotorasib和adagrasib）聯合EGFR抗體的應用顯著改善了這部分患者的療效。然而，絕大部分患者最終都會出現耐藥。目前已發現多種導致KRAS/EGFR雙靶治療耐藥的遺傳學機制，如繼發性KRAS突變、RAS上下游信號或旁路再激活等，但約1/3復發病例未檢測到基因變化，提示非遺傳機制同樣關鍵。

近年來，腫瘤細胞譜系可塑性作為非遺傳耐藥的重要機制備受關注。既往研究表明，腫瘤細胞能通過多種不同的轉分化路徑進入耐藥狀態以逃避藥物壓力。結直腸上皮細胞本身具有高度可塑性，可在應激或損傷條件下去分化為干細胞樣狀態以完成組織的再生修復。既往研究發現，結直腸癌在化療壓力下可轉變為胎兒前體樣（fetal progenitor）狀態并進一步分化為鱗狀（squamous）或神經內分泌譜系（neuroendocrine-like state）。那么，在KRAS/EGFR雙靶治療壓力下，結直腸癌細胞是否會施展這種“變身術”？ 這種由譜系轉變驅動的“變身”是否直接促進了耐藥？

追蹤“變身”全過程：鎖定“類潘氏細胞”

研究團隊在iKAP基因工程小鼠模型中，誘導結直腸癌后給予KRAS/EGFR雙靶治療，發現殘留病灶中潘氏細胞特征顯著富集。潘氏細胞是一類位于小腸隱窩底部的分泌型上皮細胞，通過分泌Wnt3a等生長因子支持腸道干細胞功能，并分泌抗菌肽維持腸道免疫屏障。團隊進一步在iKAP腫瘤、CRC細胞系3D球狀體及PDO模型中均觀察到潘氏細胞標志基因（DEFA5、DEFA6）在治療后顯著上調。單細胞轉錄組分析顯示，具有潘氏特征的細胞比例隨治療進程持續上升，軌跡分析提示CRC細胞經由滯育樣耐藥持久細胞（Diapause-like drug-tolerant persister）中間態逐步轉變為類潘氏狀態。

為動態追蹤這一譜系轉變過程，研究團隊在結直腸癌（CRC）細胞系中構建了DEFA5啟動子驅動的Cre重組酶示蹤系統，發現KRAS/EGFR治療后DEFA5陽性細胞比例逐步上升。通過在內源性DEFA5位點敲入CopGFP報告基因，實現了對類潘氏狀態的實時示蹤，觀察到聯合治療3天后CopGFP陰性細胞開始轉變為CopGFP陽性類潘氏細胞。其中，類潘氏細胞的比例隨治療時間延長而增加，且在撤藥后迅速下降，表明類潘氏狀態轉分化是藥物直接誘導的適應性反應。進一步利用iCasp9系統定向清除類潘氏細胞后，顯著增強了腫瘤對雙靶治療的敏感性，證實類潘氏細胞在耐藥復發中的核心作用。

破解“變身”密碼：發現關鍵信號軸

為解析類潘氏細胞轉分化驅動KRAS/EGFR靶向治療耐藥的分子機制，研究團隊基于CRC細胞3D球狀體培養體系開展了轉錄因子文庫的CRISPR/Cas9功能基因組篩選，并結合轉錄因子與潘氏細胞標志基因集的表達相關性分析，鑒定出SMAD1是驅動類潘氏轉分化引起耐藥的關鍵轉錄因子。在體內外模型中敲除SMAD1均能顯著阻斷腸癌細胞轉分化并逆轉耐藥。進一步的機制研究揭示SMAD1通過結合到FGFR3的啟動子區，上調其轉錄，從而激活FGFR3下游信號通路，促進腫瘤細胞向類潘氏狀態轉變；FGFR3持續激活進一步引發類潘氏細胞中MAPK信號重新活化，導致藥物耐受。遺傳學敲除或藥物抑制FGFR3在CRC 3D球狀體、iKAP及PDX模型中均可阻斷類潘氏轉分化并增強腸癌對于KRAS/EGFR聯合治療的敏感性，提示FGFR3信號是譜系可塑性驅動耐藥的關鍵節點。為驗證臨床相關性，研究團隊分析了兩例KRAS G12C突變CRC患者在KRAS/EGFR治療前后的配對活檢樣本，發現治療后DEFA5陽性類潘氏細胞顯著富集，從患者樣本層面證實了類潘氏轉分化介導的耐藥機制在KRAS突變結直腸癌中的普適性。

本研究揭示了結直腸癌細胞譜系可塑性在KRAS/EGFR靶向治療耐藥中的核心作用，闡明了轉錄因子SMAD1通過激活FGFR3信號通路誘導腸癌細胞向類潘氏狀態轉分化，從而驅動雙靶治療耐藥的分子機制。本研究深化了對腫瘤細胞命運重塑與治療耐受關系的理解，并提出聯合抑制FGFR3作為延緩耐藥的新策略，為克服KRAS突變型結直腸癌中可塑性驅動的治療耐受指明了新方向。

研究示意圖

中山大學腫瘤防治中心高益軍研究員、王峰教授、廖雯婷研究員、趙齊研究員為本文的共同通訊作者；博士生張躍桐、碩士生陳嘉穎、碩士生佘勇、浙江大學方兆元研究員為共同第一作者。本研究還得到了紀念斯隆凱特琳癌癥中心Rona Yaeger，中山大學腫瘤防治中心王自峰、武遠眾、鄧蓉、王瑞萍，華中農業大學顏彥、中科院動物所呂赫喆、西湖大學季紅斌、浙江大學馮新華、生化細胞所高棟、中山大學鄺棟明、華中科技大學孫書國的大力支持與幫助。

通訊作者簡介：

高益軍

中山大學腫瘤防治中心研究員，博士生導師，獲國家海外高層次人才引進計劃、國家創新研究群體項目青年項目、國家重點研發計劃青年科學家項目、國自然面上等項目資助，長期致力于肺癌、結直腸癌等實體瘤的研究，聚焦于RAS/MAPK通路靶向治療的耐藥機制。課題組構建了涵蓋類器官、PDX及基因工程小鼠模型的多層次研究體系，并整合功能基因組篩選與多組學分析，系統解析腫瘤譜系可塑性及腫瘤微環境重塑在治療耐受中的關鍵作用，并積極探索逆轉耐藥的新型聯合治療策略。相關成果以通訊作者或第一作者身份發表于 Cancer Cell、Nature Medicine、Cancer Discovery（2篇）、Cell Research、Signal Transduction and Targeted Therapy 等國際高水平學術期刊。

王峰

中山大學腫瘤防治中心院長助理、內科主任、教授，華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室PI，博導。主持國家杰出青年科學基金，獲科學探索獎、中國青年女科學家獎、廣東青年五四獎章等。兼任中國抗癌協會青年理事會副理事長、中國臨床腫瘤學會常務理事、中國臨床腫瘤學會結直腸癌專委會常委等。長期致力于消化道腫瘤的精準化治療和免疫治療增效研究，以通訊作者或第一作者，在Nature Medicine、 Cancer Cell、Cell、Journal of Clinical Oncology、JAMA Oncology等雜志發表論文多篇。成果獲國家科技進步獎二等獎（第2）、中國醫學科學院“2022年度重要醫學進展”獎（第1）等。作為專家組主要成員制定了ESMO泛亞洲胃癌指南、中國CSCO結直腸癌指南、衛健委結直腸癌診療規范等指南或規范。

廖雯婷

中山大學腫瘤防治中心、華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室PI，中山大學“百人計劃”引進人才。中國抗癌協會腫瘤標志物委員會青年創新聯盟（青委會）委員、廣東省精準醫學應用學會分子病理分會常務委員、廣東省抗癌協會腫瘤轉移專業委員會委員、廣東省臨床醫學學會腫瘤免疫治療專業委員會委員、廣東省人才交流協會智庫專家。專注于結直腸癌免疫治療耐藥機制和轉化研究，以通訊/第一作者在Cancer Cell、Science Immunology、Nature communications等頂尖雜志發表論文30余篇，入選ESI高被引論文，H指數50。主持數項國家自然科學基金和廣東省自然科學基金。Science Immunology、Nature Metabolism、Nature Communications等雜志審稿人。2022-2024連續三年上榜全球前2%頂尖科學家“年度科學影響力排行榜”。

趙齊

中山大學腫瘤防治中心研究員，博士生導師。腫瘤防治中心生物信息平臺骨干，微生態研究平臺負責人。主要從事消化道腫瘤基因組異常相關生物信息學研究工作，在腫瘤多組學生物信息學模型構建、算法平臺開發、腫瘤基因組數據整合和分子標志物挖掘分析等方面積累了豐富的研究經驗。近年來以第一/通訊作者在包括Cancer Cell、JAMA oncology、Nature Communications、Cell report Medicine、Nucleic Acid Research 等雜志上發表SCI論文40余篇。

文章來源：中山大學腫瘤防治中心訂閱號

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