當腎臟走向衰竭，移植還會是唯一出路嗎？減肥藥解鎖逆轉(zhuǎn)腎損傷的潛力

設(shè)置星標★關(guān)注，從此你的世界多點科學~

長久以來，醫(yī)學界應對慢性腎臟問題的手段十分匱乏。等到病患發(fā)展至腎衰竭時，透析和器官移植成了唯二的無奈選擇。

不過最近幾年，諸多慢性腎臟病成功治療案例讓我們意識到，通過用藥保護腎功能甚至逆轉(zhuǎn)損傷是一條能走通的路徑。以司美格魯肽為代表的GLP-1類藥物在臨床試驗中展現(xiàn)了令人驚嘆的護腎效果。

有專家由此感慨，我們好像走進了治療慢性腎臟病的黃金時代。

慢性腎臟病影響著全世界大約7億人口，據(jù)估算，其中發(fā)展至第五期，即腎衰竭階段的患者在全球30歲以上人群中占比0.21%，第四期的則占比0.51%。然而長久以來，慢性腎臟病的治療手段極有限，目前仍以透析和腎臟移植這兩項“大招”為主。

業(yè)內(nèi)人士常引用“久病成醫(yī)”代表人物朱莉·霍根(Jullie Hoggan)的案例。1998年確診多囊腎病的她收到醫(yī)生無奈回復：“等你二十年后腎臟衰竭了再回來治療。”腎功能持續(xù)惡化二十多年后，已成為器官移植領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)者的霍根在2020年完成了腎臟移植手術(shù)。

漫長等待和排異反應是老生常談的器官移植難點。而且病人除了要終身忍受免疫抑制劑的副作用，其因心臟病或中風而死亡的風險也極高。此外，移植腎臟正常運轉(zhuǎn)的周期只有12~20年。

至于透析，除了價格高昂，除了要求病人必須每周接受數(shù)次長達數(shù)小時的治療，它還會給身體造成嚴重負擔，導致疲勞、痙攣、惡心、睡眠障礙、思維混亂、電解質(zhì)失衡以及感染風險等副作用。在接受透析的患者中，僅有35%的人能存活超過5年。

廣大病患與全行業(yè)都期盼出現(xiàn)某種真正的慢性腎病療法。不必換掉臟器，不必喪失生活質(zhì)量，只需打針吃藥，就能安全地阻止病癥發(fā)展甚至逆轉(zhuǎn)腎臟損傷，比如將第五期患者那衰竭的腎逆轉(zhuǎn)至第三期的功能狀態(tài)。

過去十年，許多科學家都積極開發(fā)針對各類慢性腎臟病的各種新療法。如今回首與展望，我們發(fā)現(xiàn)，以司美格魯肽為代表的2型糖尿病藥物兼減肥藥竟也能跨界保人腎，勾勒出一條通過吃藥逆轉(zhuǎn)功能衰退、治愈慢性腎病的路線。

減肥藥效果太好

所以提前終止試驗

在今年11月的美國腎臟病學會年會上，來自華盛頓大學的腎病專家凱瑟琳·塔特爾(Katherine Tuttle)展示臨床數(shù)據(jù)，介紹了通過GLP-1受體激動劑有效治療慢性腎臟病的新進展。

GLP-1全名“胰高血糖素樣肽-1”，是一種由腸道L細胞分泌的血糖調(diào)節(jié)激素，能通過調(diào)動胰島素分泌來降低血糖，此外也具有延緩胃排空、抑制食欲的作用。GLP-1受體激動劑則是模擬GLP-1的人工合成藥物，主要用于治療2型糖尿病和肥胖癥。

司美格魯肽(商品名Ozempic)無疑是GLP-1藥物的杰出代表。而在治療腎臟損傷方面，它同樣展現(xiàn)奇效，不僅顯著穩(wěn)定病情，甚至還逆轉(zhuǎn)了部分病例的腎臟損傷。這些改善包括腎臟內(nèi)部炎癥和瘢痕的減輕，以及整體功能的提升。

2024年發(fā)表的一項3期臨床試驗結(jié)果顯示，司美格魯肽能高效延阻糖尿病性慢性腎臟病患者發(fā)展至終末期腎衰竭，并降低其因心血管疾病死亡的風險。鑒于司美格魯肽治療組遭遇腎衰竭或死亡的風險遠低于對照組，塔特爾團隊認為繼續(xù)讓對照組病人服用安慰劑不合乎倫理，故提前終止了試驗。

糖尿病性慢性腎臟病是慢性腎臟病中最常見的類型，影響著59%的腎衰竭患者。

目前塔特爾與同事正開展隨機雙盲安慰劑對照試驗REMODEL，力求從分子層面揭示司美格魯肽改善腎功能的具體機制。團隊根據(jù)已有分析結(jié)果判斷，司美格魯肽能以直接與間接的多種途徑帶來腎臟健康收益。

一方面，它可顯著改善多重代謝因素，包括降低糖化血紅蛋白水平、減輕體重、控制血壓和調(diào)節(jié)血脂譜等，從而為腎臟減負，間接地延緩腎病進展。

另一方面，司美格魯肽對腎臟的直接保護效果似乎更突出，保護機制包括抗炎抗纖維化、降低腎臟脂肪、促進尿鈉排出、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、改善血流動力學等。

從距離腎衰竭一步之遙

到四十年不曾出現(xiàn)的療效

Ozempic已獲批用于治療糖尿病性慢性腎臟病。關(guān)于它能否改善非糖尿病性慢性腎臟病，有相關(guān)試驗正在進行中。初步證據(jù)顯示前景可期：與司美格魯肽爭雄的另一款GLP-1受體激動劑替爾泊肽(商品名Mounjaro)，已為非糖尿病性慢性腎臟病帶來顯著療效。

現(xiàn)年33歲的尼古拉斯·帕拉西奧斯(Nicolas Palacios)在2020年確診非糖尿病性腎病第四期，距離腎衰竭一步之遙。他選擇加入試驗，服用替爾泊肽。結(jié)果這些藥物遏制了腎病快速惡化的趨勢，將腎功能從衰竭邊緣挽回。

如今的他被歸入第三期腎臟病。這意味著，只要病情不再惡化，他可以過上長壽且健康的生活，遠離透析和移植。

塔特爾感嘆道：“在我四十年職業(yè)生涯里，還從未見有病人出現(xiàn)像帕拉西奧斯那樣的好轉(zhuǎn)。更關(guān)鍵的是，帕拉西奧斯并非孤例。”

在9月份歐洲糖尿病研究協(xié)會年會上，SURPASS-CVOT研究公布的最新數(shù)據(jù)顯示：替爾泊肽相較活性對照藥物(度拉糖肽)，顯著延緩了腎小球濾過率的下降，拉低了尿白蛋白/肌酐比值，減小了復合腎臟結(jié)局事件的發(fā)生風險。

腎小球濾過率是衡量腎臟過濾功能的核心指標，其下降速度延緩表明腎功能受到保護；

尿白蛋白/肌酐比值是評估腎臟血管損傷的關(guān)鍵指標，反映腎小球濾過膜對蛋白質(zhì)的通透性，其降低提示腎臟結(jié)構(gòu)損傷減輕；

復合腎臟結(jié)局事件包括腎衰竭、腎病相關(guān)死亡等。

護腎新藥浪潮方興未艾

聯(lián)合用藥可以最大化療效

研究慢性腎病新療法的浪潮始于2019年，當時有試驗表明，一類名為SGLT2抑制劑的糖尿病藥物幫助糖尿病性慢性腎臟病患者緩解了病癥。

SGLT2抑制劑能阻止腎臟重新吸收葡萄糖，從而降低血糖。至于它為何對腎臟健康如此有益，目前仍不確定其中機制。德國亞琛工業(yè)大學研究員拉斐爾·克拉曼(Rafael Kramann)推測：

原因很可能是腎近端小管上皮細胞需要消耗巨大能量用以重吸收葡萄糖，而SGLT2抑制劑阻止腎臟將能量用于葡萄糖重吸收，因此腎臟有更多能量來應對損傷，從而更好地適應不利局面。

由于SGLT2抑制劑護腎功效強大，能顯著預防腎衰竭以及因心臟病發(fā)作或中風死亡的風險，許多相關(guān)試驗都選擇提前終止。后續(xù)研究表明，SGLT2抑制劑對非糖尿病性慢性腎臟病患者同樣有益。

除SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑外，還有另外兩類藥物獲批用于治療糖尿病性慢性腎臟病。這些藥物各有各的作用機制，聯(lián)合用藥可令療效加倍。

臨床實證告訴我們，聯(lián)合使用全部四類獲批用于糖尿病性慢性腎臟病的藥物，足以令患者腎衰竭風險降低58%。其中挑戰(zhàn)則在于如何為個體患者制定聯(lián)合用藥方案。

未來創(chuàng)新源源不斷

相比糖尿病性慢性腎臟病，目前非糖尿病性腎病的治療選項更受限，但局面正迅速改變。

原發(fā)性腎小球腎炎是導致腎衰竭的最常見病因，IgA腎病則是原發(fā)性腎小球腎炎中最常見的類型。近年來有三種相關(guān)新療法獲批，它們能選擇性靶向?qū)е聯(lián)p傷的特定細胞類型，從而有效阻斷疾病進展，幫助患者緩解病情。

當前有數(shù)百項針對不同類型腎臟疾病的臨床試驗正在推進中，其中僅針對IgA腎病的臨床試驗就有70項。

創(chuàng)新之所以如此活躍，原因在于學界此前設(shè)計出了更快速而精確的新策略用以測量IgA腎病造成的腎功能衰退程度，使得臨床試驗能更高效地在數(shù)年內(nèi)完成，要知道傳統(tǒng)試驗可能持續(xù)數(shù)十年，耗資數(shù)億美元。

我們或許已進入了研究和治療慢性腎臟病的黃金時代。

資料來源：

《世界科學》雜志版在售中 歡迎訂閱

月刊定價

15元/期

全年訂閱價

180元

點擊左側(cè)圖片或以下方訂閱方式選購

方式一：

掃描二維碼，“雜志鋪”訂閱有折扣～

方式二：

全國各地郵局訂閱 郵發(fā)代號：4-263

方式三：

機構(gòu)訂閱，請撥打

021-53300839；

021-53300838