上海藥物所Science！北京科技大學Science！

1、Science | 上海藥物所合作解析GPR1信號調控全貌，為肥胖和炎癥治療提供新思路

趨化素（chemerin）是一種重要的脂肪因子，參與調控脂質代謝和胰島素敏感性，與肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發生發展密切相關。同時，趨化素還能介導免疫細胞定向遷移至炎癥部位，參與機體抵御病原入侵、維持穩態和修復組織損傷等重要生理過程，在炎癥與代謝之間發揮“橋梁”作用。趨化素的生物學效應由其受體介導，包括CMKLR1和GPR1。其中，CMKLR1作為一種典型的G蛋白偶聯受體（GPCR），通過G蛋白信號通路驅動脂質代謝與炎癥反應，而GPR1則是一種非典型的GPCR，依賴于阻遏蛋白（arrestin）介導的信號通路和受體內吞，清除過量的趨化素。趨化素及其受體通過這種“經典激活—非典型平衡”的雙重機制，在代謝平衡和炎癥反應調控中發揮關鍵作用，但相關分子機制一直未被明確闡明。

近日，中國科學院上海藥物研究所、國科大杭州高等研究院吳蓓麗課題組聯合臨港實驗室朱亞課題組、上海藥物所趙強課題組，上海科技大學水雯菁課題組和上海藥物所謝岑課題組，在趨化素受體的功能調控機制研究中獲得突破性進展。研究人員聚焦GPR1的功能調控機制，解析了該受體與趨化素及不同β-arrestin（β-arrestin 1或β-arrestin 2）的復合物結構，以及無趨化素結合的GPR1與β-arrestin 1的復合物結構。基于這些蛋白質結構，并結合質譜與受體功能實驗，首次全面闡釋了阻遏蛋白對趨化素受體GPR1的功能調控分子機制，極大拓展了對GPCR非典型信號轉導和調控的認識與理解。相關研究論文以“Noncanonical agonist-dependent and -independent arrestin recruitment of GPR1”為題，于北京時間2025年11月21日在國際頂級學術期刊Science發表。

研究人員發現，被趨化素激活后，GPR1通過至少四種方式與β-arrestin 1結合，體現了兩者從“預結合”到“穩定結合”狀態的動態過程。這是首次在原子水平闡明一種GPCR與arrestin相互作用的動態調控模式，為理解阻遏蛋白介導受體脫敏及內吞的分子機制提供了重要信息，同時也提出了靶向多種構象狀態開展藥物研發的必要性，將促進開發特異性靶向阻遏蛋白信號通路的新型偏向性藥物。

GPR1與β-arrestin 1和β-arrestin 2的結合能力相近，但兩種阻遏蛋白對GPR1信號轉導和生理功能的調控作用不同。研究結果顯示，不同于β-arrestin 1通過多種方式與GPR1結合，β-arrestin 2與GPR1結合時，主要采取一種有助于受體內吞和信號轉導的結合模式，這些不同的作用模式可能為兩種阻遏蛋白迥異的調控作用提供了分子基礎。

此外，研究人員發現細胞膜的一種主要脂質成分——膽固醇對于GPR1與β-arrestin 2的結合至關重要，該脂分子通過與兩者同時作用穩定復合物的構象，而對于β-arrestin 1的結合則沒有影響。這些發現促進了對于兩種阻遏蛋白在GPCR信號轉導中功能分化的認識，并為靶向特定阻遏蛋白介導的信號通路研發新型藥物提供了線索。

包括GPR1在內的眾多GPCR不僅可被激動劑激活后內吞，還可在非激活狀態下內吞，這是GPR1清除不同活性趨化素（激活型趨化素和非激活型趨化素）以維持其功能動態平衡的關鍵機制，但相關分子機理不明。研究人員通過結構和功能研究發現，不與趨化素結合時，GPR1的構象處于非激活狀態，這使 β-arrestin 1通過一種全新的模式與其結合。質譜分析的結果顯示，非激活的GPR1的C端區域具有較高的基底磷酸化水平，促進了受體對阻遏蛋白的招募及其內吞。

同時，發現內源性脂肪酸——棕櫚油酸和棕櫚酸通過介導非激活態GPR1與β-arrestin 1的結合，協助GPR1在沒有激動劑激活的狀態下內吞，提示該類脂分子對于GPR1清除非激活型趨化素發揮調控作用。研究人員進一步檢測脂肪細胞中的脂質含量，發現在高脂環境下CMKLR1促進脂肪代謝，降低了脂質積累，而GPR1通過清除非激活型趨化素促進CMKLR1激活，從而輔助脂質代謝。

圖片：GPR1與阻遏蛋白的復合物結構示意圖。趨化素受體GPR1在脂肪代謝和炎癥反應中發揮重要作用，是肥胖和炎癥的潛在藥物作用靶點。圖中GPR1與阻遏蛋白的不同的復合物結構用蛋白質表面圖表示，GPR1為橙色，β-arrestin 1和β-arrestin 2分別為藍色和綠色，激活型趨化素和非激活型趨化素分別為淺藍色和灰色。（圖片由中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗研究組提供）

這項研究首次揭示了GPR1作為“清道夫受體” 的分子全貌，該受體通過阻遏蛋白偏向性信號和脂質輔助的內吞機制精細調控趨化素信號穩態。同時，提出了趨化素受體CMKLR1和GPR1對脂質代謝的協作調控機制。這些發現不僅拓展了對于GPCR信號轉導機理的認識，也為肥胖、代謝性炎癥等疾病的精準干預提供了新的線索和潛在靶點。

研究論文的第一作者包括臨港實驗室博士生蔡恒、國科大杭州高等研究院博士生林曉文、趙樂琛和何茂洲副研究員、上海科技大學博士生余潔和張冰潔副研究員，以及上海藥物所博士生馬元娣。該研究獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院戰略性先導科技專項、上海市“科技創新行動計劃”、國科大杭州高等研究院等經費支持。

全文鏈接

https://doi.org/10.1126/science.adt8794

2、《Science》發表北京科技大學前沿交叉科學技術研究院最新研究成果

11月21日，《科學》（Science）發表了北京科技大學前沿交叉科學技術研究院的最新研究成果《二維半導體的原子層鍵合接觸》（Atomic layer bonding contacts in two-dimensional semiconductors），Science, 390, 6775, 813-818, (2025)。該項成果在國際上首次提出了“原子層鍵合”的學術思想，發展了二維半導體材料原子層精準剪裁和異質外延全新技術，首次實現了二維半導體材料與金屬電極的原子層鍵合，突破了二維半導體材料無法滿足硅基集成電路后道制造工藝熱預算的關鍵瓶頸，研制出達到集成電路技術路線圖指標要求的高性能器件，充分驗證了二維半導體材料在未來芯片制造的可行性。

《二維半導體的原子層鍵合接觸》

學校前沿交叉科學技術研究院博士后高麗和博士研究生陳章毅為論文共同第一作者，張先坤教授、張錚教授、張躍院士為通訊作者。

原子層鍵合（ALB）接觸的設計與原子結構表征

金屬與半導體的接觸界面與性能優化一直是集成電路領域高性能器件制造的關鍵問題。然而，對于表面無懸掛鍵的二維過渡金屬硫族化合物（TMDs）半導體，如何與金屬電極材料實現強鍵合、高穩定性的接觸是長期困擾二維半導體在先進制程集成電路領域實現應用突破的關鍵瓶頸之一。

ALB接觸晶體管的性能

張躍院士團隊以推動二維半導體材料在集成電路領域的工程化應用需求為導向，針對二維半導體-金屬接觸問題，創新性提出了原子層鍵合（Atomic layer bonding, ALB）接觸技術。通過精確去除二維半導體材料表面單層硫原子后直接沉積金屬電極，實現了過渡金屬原子層與金屬電極原子層間電子結構和晶格結構的協同調控，成功構筑出兼具強能帶耦合和高鍵合強度的原子層鍵合接觸界面，獲得了逼近理論接觸極限的、低至70 Ωμm的接觸電阻和高達400℃的熱機械穩定性，滿足國際半導體器件與系統（IRDS）技術路線圖中對于高性能電子器件的應用要求。

原子層鍵合（ALB）接觸作為解決二維半導體與金屬電極接觸界面問題的全新技術路線，突破了限制二維半導體材料面向工業化發展的關鍵瓶頸，將有力推動二維半導體器件從實驗室向規模化制造發展。

來源：上海藥物所、北京科技大學