為什么選擇非奈利酮？T2DM合并CKD患者的MRA選擇答案

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新老MRA交鋒！非奈利酮何以成為T2DM合并CKD患者的“硬核之選”？

撰文：十元

慢性腎臟病（CKD）堪稱T2DM患者身邊的“隱形偷襲者”，悄咪咪就盯上了不少人！每3~4名糖友里，就有1人會(huì)被它“纏上”，腎功能在不知不覺(jué)中被侵蝕[1]，一旦兩者“組隊(duì)搞事”，腎功能惡化和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)直接翻倍[2]，這也成了臨床醫(yī)師們熱議的難題。

目前，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑（RASi）和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）等常用藥物雖能起到一定防護(hù)效果，但部分患者仍擺脫不了蛋白尿的糾纏。深入探究便會(huì)發(fā)現(xiàn)，鹽皮質(zhì)激素受體（MR）過(guò)度激活，正是助推腎病炎癥與纖維化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素[3]，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）也因此成為干預(yù)的重要方向。

不過(guò)傳統(tǒng)MRA螺內(nèi)酯有點(diǎn)“老派短板”——非選擇性的它容易帶來(lái)男性乳腺發(fā)育、女性月經(jīng)不調(diào)這些小麻煩[4]。而新型非甾體類MRA非奈利酮，在選擇性上更具優(yōu)勢(shì)[5]，F(xiàn)IDELIO-DKD研究[6]已證實(shí)，它能有效降低這類患者的腎心終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)，安全性也更值得肯定。

2025 ASN會(huì)議聚焦腎臟病領(lǐng)域前沿進(jìn)展，而螺內(nèi)酯與非奈利酮在真實(shí)診療場(chǎng)景下的直接對(duì)照證據(jù)長(zhǎng)期匱乏。哪種藥物更適配T2DM合并3期CKD患者，臨床缺乏明確參考，一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究恰好回應(yīng)了這一臨床需求，細(xì)致拆解兩者在腎結(jié)局保護(hù)和安全性上的表現(xiàn)差異，為臨床用藥送上一份實(shí)用的“真實(shí)世界說(shuō)明書”！

研究方法

▌研究設(shè)計(jì)

本研究為多中心回顧性隊(duì)列研究，數(shù)據(jù)源自TriNetX數(shù)據(jù)庫(kù)。該數(shù)據(jù)庫(kù)覆蓋超1.2億患者真實(shí)世界數(shù)據(jù)，具備樣本量大、地域覆蓋廣、數(shù)據(jù)質(zhì)量高的優(yōu)勢(shì)。

▌研究對(duì)象

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②T2DM合并3期CKD；③2021年1月1日~2024年12月31日首次使用螺內(nèi)酯或非奈利酮（首次用藥為索引日期）；④索引日期前有12個(gè)月的完整數(shù)據(jù)記錄。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭；②肝硬化；③索引日期前已達(dá)5期CKD/終末期腎病（ESRD）；④索引日期6個(gè)月內(nèi)有腎移植史；⑤聯(lián)合使用兩種MRA；⑥關(guān)鍵基線數(shù)據(jù)缺失超過(guò)30%。

▌終點(diǎn)指標(biāo)

主要終點(diǎn)：復(fù)合主要腎臟不良事件（MAKE）的發(fā)生率，即索引日期后首次發(fā)生5期CKD、ESRD和全因死亡的發(fā)生率。

次要終點(diǎn)：①M(fèi)AKE各單一終點(diǎn)（5期CKD、ESRD、全因死亡）的發(fā)生率；②安全性：急性腎損傷（AKI）、高鉀血癥的發(fā)生率。

▌統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 26.0和RStudio 4.2.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析：計(jì)量資料按分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（四分位數(shù)）描述，組間比較用t檢驗(yàn)/Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（%）描述，組間比較用χ2檢驗(yàn)/Fisher確切概率法。以1:1傾向得分匹配（PSM）平衡基線混雜因素，多變量邏輯回歸計(jì)算傾向得分，標(biāo)準(zhǔn)化均值差（SMD）<0.1為基線均衡。主要終點(diǎn)用Kaplan-Meier生存分析與Log-rank檢驗(yàn)，安全性采用多因素Logistic回歸分析，雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究結(jié)果

▌研究對(duì)象基線特征

從TriNetX數(shù)據(jù)庫(kù)初始篩選31,548例患者，經(jīng)納排標(biāo)準(zhǔn)篩選后有22,826例合格患者，其中螺內(nèi)酯組20,724例（90.8%）、非奈利酮組2,102例（9.2%）。經(jīng)1:1傾向得分匹配后，兩組各保留1,843例，所有協(xié)變量SMD均<0.1，兩組間基線特征平衡良好。

匹配前，螺內(nèi)酯組平均年齡為（65.2±10.3）歲、男性占58.7%、基線eGFR為（45.3±8.6）mL/min/1.73m2；非奈利酮組平均年齡（67.1±9.8）歲、男性占60.2%、基線 eGFR為（43.8±9.1）mL/min/1.73m2。匹配后，兩組年齡、性別、種族、腎功能、蛋白尿、合并癥及合并用藥均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均>0.05）。

▌主要終點(diǎn)

在隨訪1年期間，螺內(nèi)酯組共有192例（10.4%）患者發(fā)生MAKE，而非奈利酮組僅109例（5.9%）患者發(fā)生MAKE。Kaplan-Meier生存曲線顯示，非奈利酮組的無(wú)MAKE患者生存率顯著高于螺內(nèi)酯組（Log-rank檢驗(yàn) χ2=18.36，P<0.001）。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，調(diào)整混雜因素后，螺內(nèi)酯組發(fā)生MAKE的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非奈利酮組（HR=1.74，95%CI：1.37-2.20，P<0.001）（圖1）。

圖1：Kaplan-Meier生存曲線比較3期CKD患者啟用螺內(nèi)酯與非奈利酮后，5期CKD、ESKD和全因死亡的復(fù)合終點(diǎn)

▌次要終點(diǎn)

• MAKE各單一終點(diǎn)：全因死亡發(fā)生率方面，螺內(nèi)酯組1年死亡率為4.2%（77例），非奈利酮組為1.3%（24例），螺內(nèi)酯組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高（HR=3.31，95%CI：2.12-5.17，P<0.001）。進(jìn)展至5期CKD方面，螺內(nèi)酯組發(fā)生率為6.8%（125例），非奈利酮組為4.1%（76例），螺內(nèi)酯組風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非奈利酮組（HR=1.48，95%CI：1.00-2.20，P=0.049）。而ESKD發(fā)生率方面，螺內(nèi)酯組為1.5%（28例），非奈利酮組為1.2%（22例），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.27，95%CI：0.72-2.25，P=0.412）。

• 安全性：螺內(nèi)酯組AKI發(fā)生率為8.3%（153例），非奈利酮組為5.7%（105例），螺內(nèi)酯組AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非奈利酮組（RR=1.46，95%CI：1.14-1.87，P=0.003）。高鉀血癥發(fā)生率方面，螺內(nèi)酯組為12.5%（230例），非奈利酮組為9.3%（171例），螺內(nèi)酯組風(fēng)險(xiǎn)同樣顯著升高（RR=1.34，95%CI：1.09-1.65，P=0.006）。

結(jié)語(yǔ)

本研究基于TriNetX真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫(kù)，首次直接頭對(duì)頭比較螺內(nèi)酯與非奈利酮對(duì) T2DM合并3期CKD患者的影響。結(jié)果顯示，非奈利酮組MAKE的發(fā)生率低于螺內(nèi)酯組，且AKI、高鉀血癥的發(fā)生率更低，為臨床MRA選擇提供關(guān)鍵真實(shí)世界證據(jù)。

螺內(nèi)酯和非奈利酮兩者的差異核心為受體選擇性：螺內(nèi)酯（甾體類）非特異性結(jié)合雄激素/孕激素受體，導(dǎo)致脫靶效應(yīng)[7]；而非奈利酮（非甾體類）MR選擇性高、靶向性強(qiáng)，腎保護(hù)及安全性更優(yōu)[8,9]。螺內(nèi)酯組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)升高，考慮與該藥不良反應(yīng)致劑量不足或治療中斷、心血管保護(hù)作用削弱相關(guān)，需強(qiáng)化用藥監(jiān)測(cè)；兩組ESKD發(fā)生率無(wú)顯著差異，系隨訪僅1年、統(tǒng)計(jì)效能不足所致，需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究?jī)?yōu)勢(shì)在于大樣本量、經(jīng)PSM平衡混雜因素，且直接頭對(duì)頭比較填補(bǔ)了領(lǐng)域證據(jù)空白；局限性包括回顧性設(shè)計(jì)、隨訪時(shí)間較短、缺乏藥物劑量及蛋白尿動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)，研究結(jié)果仍需前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。未來(lái)需開(kāi)展前瞻性研究、延長(zhǎng)隨訪周期，同時(shí)進(jìn)行亞組分析及藥物基因組學(xué)研究，助力個(gè)體化用藥決策。

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本文來(lái)源丨醫(yī)學(xué)界腎病頻道

責(zé)任編輯丨蕾蕾

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