醫(yī)學(xué)2區(qū)if7+：歐前胡素通過(guò)調(diào)節(jié)Suv39h1/Fapps/Cept1信號(hào)改善代謝功能障礙相關(guān)的脂肪肝

【寫在前面】：本期推薦的是由大連醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥理學(xué)系等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于British Journal of Pharmacology(IF7.7）的一篇文章，揭示歐前胡素通過(guò)調(diào)節(jié)Suv39h1/Fapps/Cept1信號(hào)通路改善代謝功能障礙相關(guān)的脂肪肝。

【期刊簡(jiǎn)介】

【題目及作者信息】

Imperatorin ameliorates metabolic dysfunction-associated fatty liver disease through modulating Suv39h1/Fabps/Cept1 signalling pathway

背景

代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝（MAFLD）是導(dǎo)致不可逆性肝纖維化并最終導(dǎo)致癌癥的主要原因。據(jù)報(bào)道，歐前胡素對(duì)肝損傷和纖維化有效，但其對(duì)MAFLD的影響和機(jī)制尚不清楚。

方法

采用高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的小鼠MAFLD模型和棕櫚酸誘導(dǎo)的原代小鼠肝細(xì)胞，研究歐前胡素對(duì)脂質(zhì)代謝和炎癥的影響。通過(guò)分子對(duì)接技術(shù)、細(xì)胞熱位移分析和表面等離子體共振（SPR）證實(shí)了歐前胡素對(duì)雜色3-9同源物1（Suv39h1）抑制劑的靶向作用。RNA測(cè)序用于篩選受Suv39h1過(guò)表達(dá)影響的下游基因。通過(guò)CHIP、DNA Pull-Down和雙熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)，闡明了Suv39h1與其下游脂肪酸結(jié)合蛋白（Fabps）基因之間的功能關(guān)系。采用棕櫚酸刺激AML12細(xì)胞和HFD小鼠中Suv39h1 Set結(jié)構(gòu)域的點(diǎn)突變和敲除來(lái)證實(shí)Set的功能。

結(jié)果

歐前胡素可以通過(guò)影響脂質(zhì)代謝、炎癥和胰島素抵抗來(lái)延緩MAFLD。敲除前胡素的靶點(diǎn)Suv39h1，減弱了前胡素對(duì)MAFLD的治療作用。敲除Fabps和Suv39h1下游的膽堿/乙醇胺磷酸轉(zhuǎn)移酶1（Cept1）可以緩解脂質(zhì)代謝紊亂。Fabp啟動(dòng)子的組蛋白甲基化修飾由Suv39h1介導(dǎo)。敲除Suv39h1的Set結(jié)構(gòu)域可以增加Fabps的蛋白表達(dá)，加重MAFLD的進(jìn)展。

結(jié)論

歐前胡素通過(guò)調(diào)節(jié)Suv39h1/Fapps/Cept1信號(hào)通路改善MAFLD。

圖文摘要

【前言】

高效低毒的天然化合物已成為治療MAFLD的趨勢(shì)。歐前胡素是一種天然存在的環(huán)狀呋喃香豆素，主要存在于當(dāng)歸、蛇床子、前胡和北沙參中。在中國(guó)，歐前胡素作為草藥已有數(shù)千年的歷史。據(jù)報(bào)道，前胡素具有抗癌、抗炎、穩(wěn)定血脂和神經(jīng)保護(hù)作用。越來(lái)越多的研究表明，歐前胡素可以使動(dòng)脈粥樣硬化小鼠的血脂水平正常化，并減弱炎癥細(xì)胞因子。歐前胡素通過(guò)抑制NF-κB通路對(duì)肝損傷具有顯著的抗炎作用。最近的研究表明，歐前胡素對(duì)肝梗阻具有顯著的保護(hù)作用。盡管歐前胡素在數(shù)十種疾病中的保護(hù)作用得到了強(qiáng)調(diào)，但其在MAFLD中的治療作用和潛在的分子機(jī)制仍有待更廣泛和系統(tǒng)的研究進(jìn)一步解釋。

許多研究表明，表觀遺傳改變，如組蛋白甲基化和去甲基化，參與了MAFLD的發(fā)生和發(fā)展，表明靶向表觀基因組可能是治療MAFLD有前景的方法。Suv39h1組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（雜色3-9同源物抑制劑（Suv39h1），一種含有Set結(jié)構(gòu)域的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，負(fù)責(zé)組蛋白3賴氨酸9（H3k9me2）的去甲基化和組蛋白3賴氨酸9的三甲基化，這與異染色質(zhì)形成和靶基因的轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)。研究人員已經(jīng)表明，Suv39h1的過(guò)表達(dá)可以抑制脂肪生成和炎癥的發(fā)展，但目前尚不清楚它是否對(duì)MAFLD治療有積極影響。同時(shí)，香豆素類似物對(duì)組蛋白修飾酶有明顯的影響，因此我們推測(cè)歐前胡素作為香豆素類似物，也將在MAFLD中Suv39h1的組蛋白修飾中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Suv39h1由一個(gè)催化活性的Set結(jié)構(gòu)域組成，該結(jié)構(gòu)域結(jié)合H3k9me2/3，在酶靶向和調(diào)控中發(fā)揮作用。Set結(jié)構(gòu)域可以導(dǎo)致基因沉默，如NFκB。然而，Set結(jié)構(gòu)域是否可以通過(guò)沉默其他基因來(lái)影響MAFLD的進(jìn)展尚不清楚。

在我們的研究中，發(fā)現(xiàn)Suv39h1的表達(dá)可以顯著抑制脂質(zhì)代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)，包括脂肪酸結(jié)合蛋白（Fabps）和膽堿/乙醇胺磷酸轉(zhuǎn)移酶1（Cept1）。此外，還發(fā)現(xiàn)歐前胡素預(yù)處理可以增加Suv39h1的表達(dá)，從而抑制炎癥和脂質(zhì)代謝紊亂。基于我們的研究結(jié)果，我們首先提出了一種治療MAFLD的新方法，歐前胡素通過(guò)調(diào)節(jié)Suv39h1/Fapps/Cept1信號(hào)通路來(lái)改善MAFLD疾病。

【結(jié)果部分】

1.歐前胡素抑制棕櫚酸刺激的肝細(xì)胞脂質(zhì)積累和炎癥反應(yīng)。

2.歐前胡素可保護(hù) HFD 誘導(dǎo)的小鼠免受 MAFLD 和胰島素抵抗的影響。

3.歐前胡素直接靶向Suv39h1以改善脂質(zhì)代謝紊亂和炎癥。

4.Suv39h1過(guò)表達(dá)可保護(hù) HFD 誘導(dǎo)的小鼠免受 MAFLD 和胰島素抵抗。

5.Suv39h1/Fabps/Cetp1信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)肝細(xì)胞脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。

6.肝細(xì)胞中的成纖維細(xì)胞因子影響巨噬細(xì)胞極化。

7.確定Suv39h1的結(jié)構(gòu)域主要是為了保護(hù)其免受 MAFLD 的侵害。

8.Suv39h1（Set）在Fabp1/5/9的啟動(dòng)子中富集，并影響其基因表達(dá)。

【結(jié)論與討論】

綜上所述，本研究證實(shí)歐前胡素通過(guò)抑制Fabps/Cept1信號(hào)通路靶向Suv39h1，有效阻斷了 MAFLD 的進(jìn)展。這一發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā) MAFLD 治療藥物及治療靶點(diǎn)提供了新思路。此外，表觀遺傳修飾可精準(zhǔn)干預(yù) MAFLD 的主要致病機(jī)制，或?qū)⒊蔀轭A(yù)防該疾病及開(kāi)發(fā)新型治療手段的可行策略。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

中醫(yī)藥基礎(chǔ)科研技術(shù)服務(wù)及加群交流：

相關(guān)咨詢，加微信：1278317307。

【福利時(shí)刻】科研服務(wù)（點(diǎn)擊查看）：、、、、、。咨詢加微信：1278317307。