HIV治愈線索：下一位“柏林病人”擁有強大的自然殺傷細胞

目前尚不清楚十位在接受干細胞移植后治愈HIV的人是如何成功清除病毒的，因為這些病例具有不同的可能促成無需抗逆轉錄病毒藥物而持續緩解的因素。

但在10月份舉行的歐洲艾滋病大會上公布的新結果表明，在一個病例中，異常高效的自然殺傷細胞可能發揮了作用。

抗逆轉錄病毒治療可以無限期地抑制HIV，但該病毒會將其基因藍圖整合到宿主細胞中，并建立起一個幾乎無法根除的持久病毒庫。

只有少數人在因治療癌癥而接受干細胞移植后得以治愈HIV，始于2008年的首位"柏林病人"蒂莫西·雷·布朗。

在2024年國際艾滋病大會上，研究人員介紹了"下一位柏林病人"，這是一名德國男子，他在接受干細胞移植治療急性髓系白血病后似乎得到治愈，這使他成為第七個此類病例。

這位匿名的60歲男子于2009年診斷出HIV感染，并于2015年10月接受了移植。他于2018年9月停止抗逆轉錄病毒治療，七年后的今天仍保持HIV緩解狀態。

研究人員仍在試圖弄清楚，為什么這些人能夠治愈，而其他一些接受類似移植的HIV陽性患者卻沒有如此幸運。

布朗以及其他六人——"倫敦病人"、"杜塞爾多夫病人"、"希望之城病人"、"法國病人"、"芝加哥病人"和"奧斯陸病人"——在接受來自純合子捐贈者的干細胞后得到治愈，這些捐贈者攜帶兩個拷貝的罕見CCR5-Δ32基因突變，該突變會禁用大多數HIV毒株用來進入細胞的受體。

但"紐約病人"接受了混合移植：既有攜帶CCR5-Δ32突變的臍帶血細胞，也有無此突變的成人干細胞；"下一位柏林病人"接受的干細胞來自僅有一個拷貝該突變的雜合子捐贈者；而"日內瓦病人"接受的則是沒有該突變的野生型干細胞。

這些患者在移植前接受了不同的化療預處理方案，有些還接受了放療，并且他們發生移植物抗宿主病的嚴重程度各不相同，這種疾病在供體免疫細胞攻擊受體身體時發生。"日內瓦病人"還使用了免疫調節藥物魯索替尼，該藥可能有助于縮小HIV病毒庫。一些專家認為，移植前已有病毒庫的大小可能影響移植后治愈的可能性。

"這不全是關于CCR5-Δ32，"墨爾本大學彼得·多爾蒂研究所的HIV治愈專家、醫學博士莎倫·萊文在關于"下一位柏林病人"病例的媒體簡報會上說。"多種因素可能在緩解中發揮作用"，并且這些因素可能因人而異。

強大的NK細胞

為了尋找更多線索，漢堡-埃彭多夫大學醫學中心的博士生蒂莫·特倫克納及其同事對"下一位柏林病人"在干細胞移植后的免疫反應進行了詳細分析。

正如2024年報道的那樣，該男子是CCR5-Δ32雜合子，意味著他在移植前有一個該突變的拷貝，因此對HIV具有部分抵抗力。他的病毒載量較低，并且在診斷后推遲了幾年才開始抗逆轉錄病毒治療。

然而，在此期間他的CD4 T細胞計數下降，表明病毒仍在復制并損害他的免疫系統，因此他并非"精英控制者"。移植后，他的血漿病毒載量持續受到抑制，在外周血細胞中未檢測到HIV DNA，腸道活檢病毒檢測呈陰性。

研究人員無法在實驗室中誘導他的CD4細胞產生病毒。未檢測到HIV特異性T細胞反應，并且他的HIV抗體水平在下降，這表明沒有殘留的病毒來觸發免疫反應。

特倫克納的團隊特別對該男子的自然殺傷細胞進行了深入的表型分析和功能測試。B細胞和T細胞屬于適應性免疫系統，靶向特定的病毒感染的細胞或惡性細胞；而NK細胞屬于先天免疫系統，具有更廣泛的、非特異性的活性。

研究人員指出，在HIV治愈研究中，對NK細胞的研究日益增多，因為某些NK細胞亞群與自然控制HIV、增強抗體依賴性細胞毒性以及減少病毒庫有關。

能夠在不使用抗逆轉錄病毒藥物的情況下自然控制病毒的"精英控制者"通常表現出更高的HIV特異性ADCC活性，而唯一取得中等成功效果的HIV疫苗試驗也將ADCC確定為保護性相關因素。

研究人員對該男子的外周血單核細胞進行了殺傷細胞免疫球蛋白樣受體基因分型，并使用流式細胞術和針對利妥昔單抗包被的靶細胞的標準化ADCC測定法分析了他的NK細胞。

通過一種顯示針對HIV Env蛋白活性的測定法，隨時間推移測試了血漿樣本中的HIV特異性ADCC能力。并將其與五名精英控制者的血漿以及正在評估用于HIV預防和治療的廣譜中和抗體的效果進行了比較。

與HIV陰性者、巨細胞病毒檢測陽性者以及其他干細胞移植接受者相比，該男子體內特定NK細胞亞群的頻率顯著更高。NKG2A是一種調節免疫細胞活性的免疫檢查點。CD57表達在成熟的、不再增殖但具有強大細胞殺傷能力的NK細胞上。

這些NK細胞并未表現出適應性免疫的特征，但在遇到靶細胞時仍能貢獻于ADCC活性。在移植前后收集的血漿顯示出高水平的HIV特異性ADCC活性，超過了精英控制者，但在移植幾年后急劇下降。該男子產生了高效力的抗體——比廣譜中和抗體效力更強——能有效地靶向他自身感染的HIV毒株。

研究人員總結道："這些數據——連同首例移植野生型CCR5供體細胞后實現HIV-1緩解的病例的發現——表明，NK細胞介導的機制可能對調節HIV病毒庫有潛在貢獻，且不依賴于CCR5-Δ32純合性。"

這些發現表明，促進NK細胞活性的療法可能有助于在未接受干細胞移植的HIV感染者中實現功能性治愈，因為干細胞移植對于沒有致命癌癥的患者來說風險過高。

例如，其他研究人員今年夏天報告，一種名為Anktiva的IL-15受體"超級激動劑"（可激活NK細胞和CD8殺傷性T細胞）可能有助于延遲或限制接受廣譜中和抗體治療者的病毒反彈。

在會議上討論該病例發現的巴黎巴斯德研究所的邁克爾·米勒-特魯特溫博士表示："如果我們可以誘導其他患者產生像該患者那樣的針對HIV的先天免疫反應，這將拓寬我們尋求可能治愈方法的途徑范圍。"