代謝重編程！中南大學(xué)湘雅醫(yī)院/香港大學(xué)合作發(fā)文：治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的一種有前景的策略

【導(dǎo)讀】非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移（BMs）的主要原因，其特點(diǎn)是預(yù)后不良且對標(biāo)準(zhǔn)治療的反應(yīng)有限。

11月18日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院/香港大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Neutrophil Extracellular Trap Reprograms Cancer Metabolism to Form a Metastatic Niche Promoting Non-Small Cell Lung Cancer Brain Metastasis”，本研究通過整合空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、單細(xì)胞 RNA 測序、總體蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的多組學(xué)測序，對來自湘雅醫(yī)院非小細(xì)胞肺癌（XY-NSCLC）隊(duì)列和瑪麗醫(yī)院非小細(xì)胞肺癌（QMH-NSCLC）隊(duì)列的 34 名患有或未患有腦轉(zhuǎn)移（BMs）的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的腫瘤和血液樣本進(jìn)行了分析。通過利用人工智能驅(qū)動(dòng)的預(yù)測模型以及體外/體內(nèi)檢測，脂肪酸合成酶抑制劑 TVB-2640 被確定為一種潛在的治療藥物，可破壞代謝脆弱性并抑制非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)為 NET 依賴性細(xì)胞相互作用提供了新的見解，這些相互作用維持著非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的促轉(zhuǎn)移微環(huán)境，為開發(fā)基于代謝的新型治療策略以對抗這種致命并發(fā)癥提供了有力支持。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508478

非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤：轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞（MICs）特性、代謝與臨床意義

01

腦轉(zhuǎn)移瘤（BMs）是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）常見的并發(fā)癥，約 40% 的患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，其中 10% 至 15% 的患者在初次診斷時(shí)就有影像學(xué)證據(jù)。形成轉(zhuǎn)移性微環(huán)境需要轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞（MICs）經(jīng)歷一系列變化，從而實(shí)現(xiàn)上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）并隨后侵襲。MICs 是具有干細(xì)胞樣特性和代謝重編程的罕見癌細(xì)胞亞群，這使它們能夠啟動(dòng)并維持轉(zhuǎn)移。它們的存在與轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和治療抵抗相關(guān)，導(dǎo)致患者預(yù)后不良和死亡率增加。最近的實(shí)驗(yàn)研究表明，MICs 依賴脂肪酸代謝，基于脂質(zhì)儲存對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行分類對于在乳腺癌中識別 MICs 至關(guān)重要。此外，在口腔癌中補(bǔ)充棕櫚酸可增強(qiáng) MICs 的轉(zhuǎn)移潛能。

識別靶向棕櫚酸以抑制轉(zhuǎn)移的治療藥物

02

研究人員從先前的研究中系統(tǒng)地選擇了 13 種 FASN 抑制劑，并進(jìn)行了虛擬藥物篩選，包括分子對接和敏感性分析。由于目前尚無 TVB-2640 的藥物敏感性數(shù)據(jù)，研究人員使用其他 FASN 抑制劑，在非小細(xì)胞肺癌的空間數(shù)據(jù)中進(jìn)行了細(xì)胞外藥物敏感性分析。棕櫚酸水平高的區(qū)域?qū)η嗝瓜┧睾蛫W利司他的敏感性高于棕櫚酸水平低的區(qū)域，這表明 FASN 抑制劑對非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移具有抑制作用。在實(shí)驗(yàn)室研究中，TVB-2640 治療降低了非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中 LOX 的表達(dá)和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重塑，而棕櫚酸暴露則逆轉(zhuǎn)了這些抑制作用。在尾靜脈注射轉(zhuǎn)移模型中也觀察到了類似的結(jié)果，TVB-2640 抑制了非小細(xì)胞肺癌的生長并延長了動(dòng)物的存活時(shí)間，而棕櫚酸則增強(qiáng)了非小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)移。總的來說，本研究結(jié)果表明，諸如 TVB-2640 這樣的 FASN 抑制劑通過抑制棕櫚酸合成，有可能成為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的潛在治療手段。

棕櫚酸可能是轉(zhuǎn)移微環(huán)境的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，尋找靶向棕櫚酸的治療藥物以抑制轉(zhuǎn)移

結(jié)論

03

總之，本研究提供了非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的高分辨率空間細(xì)胞和分子圖譜。通過空間、單細(xì)胞和批量多組學(xué)分析，研究人員確定 LOX+ Malig-5 為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的微環(huán)境細(xì)胞。MIC LOX+ Malig-5 與 NET 釋放的中性粒細(xì)胞協(xié)同作用，形成具有代謝重編程的轉(zhuǎn)移性微環(huán)境。此外，靶向棕櫚酸的 FASN 抑制劑 TVB-2640 可能是非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的一種有前景的治療策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508478

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