全球首個雙靶點藥物 4 年獲批，一文讀懂抗病毒藥物研究關鍵策略

2025 年 11 月 5 日，國家藥品監督管理局批準「奧格特韋鈉膠囊」上市。這款我國自主研發的新藥，不僅是全球首個雙靶點口服新冠藥，更以 4 年研發周期，刷新了抗新冠藥物的落地效率。

從這款新藥的突破，不難聯想到病毒對我們公共衛生的持續挑戰，從曾引發恐慌的 SARS、MERS，到每年秋冬威脅健康的流感，病毒一次次沖擊防護防線，也讓抗病毒藥物研發始終站在我們視野焦點。畢竟，要打贏與病毒的持久戰，關鍵就在于精準打斷其入侵、復制、擴散的完整生命周期[1]。

針對流感病毒生命周期開發抗病毒藥物策略
（源自文獻：doi: 10.1007/s00018-025-05611-1）

抗病毒藥物：精準狙擊病毒的核心邏輯

而目前主流的抗病毒藥物，正是圍繞這個核心邏輯，根據作用機制和靶點的不同分為四大類：

1、核苷酸類似物

核心思路：通過模擬成病毒復制必需的天然核苷酸結構，導致病毒復制過程無法完成或產生錯誤。

一旦病毒用它來合成基因組，就會使復制提前終止，或者產生無功能的病毒基因組，進而抑制病毒復制。比如廣譜抗病毒藥瑞德西韋（Remdesivir），它的活性代謝產物就能精準抑制病毒的 RNA 依賴性 RNA 聚合酶（RdRp），阻止核糖核蛋白（RNP）合成，從源頭阻止病毒擴散。

2、蛋白酶抑制劑

核心思路：通過與病毒特定酶的變構位點結合，改變酶的構象，從而抑制其活性。

比如剛獲批的奧格特韋，既能抑制新冠病毒的 Mpro 蛋白酶，阻斷其復制組裝，又能阻斷宿主的 CTSL 蛋白，阻斷入侵細胞的可能性；同樣，我們所熟悉的流感常用藥奧司他韋是針對流感病毒的神經氨酸酶的抑制劑，通過阻止病毒從感染細胞釋放，抑制病毒擴散。

3、整合酶抑制劑

核心思路：通過阻斷病毒整合酶的活性，防止病毒 DNA 整合到宿主細胞基因組中，從而中斷病毒復制周期[2]。

以 HIV 治療為例，這類藥物能直接阻斷病毒整合酶的活性，讓 HIV 的 DNA 無法整合到人體細胞基因組，徹底打斷它的復制周期。2007 年第一個整合酶抑制劑在美國上市，自此 HIV 治療進入整合酶抑制劑時代。

針對 HIV 生命周期開發抗病毒藥物策略
（源自文獻：Doi: 10.3389/fmicb.2023.1133407）

4、免疫調節劑

核心思路：通過激活宿主細胞的抗病毒狀態，增強免疫系統對病毒感染細胞的識別和清除能力。

如干擾素，這類藥物不直接對抗病毒，而是激活人體自身的抗病毒能力，靠免疫系統清除被感染細胞，用人體自身的防御體系來對抗病毒入侵。

抗病毒研發：面臨的問題與解決方向

近幾年抗病毒藥物不斷取得突破，核心得益于科研技術的飛速突破。結構生物學（如冷凍電鏡）為我們提供了結構研究的基礎，可清晰解析病毒關鍵蛋白結構，為藥物精準設計提供依據；人工智能與機器學習能幫我們快速分析病毒基因和蛋白序列，輔助預測潛在的藥物靶點，提高篩選效率；多組學技術則通過整合基因組、代謝組等多組學數據，幫助我們挖掘新靶點。這些技術讓抗病毒藥物研發更精準高效，但即便如此，想要上研究的速度想要跟上病毒變異的速度，仍存在很多挑戰。

1、部分病毒復制機制尚未明確、靶點稀缺

病毒的結構和生命周期復雜，部分病毒的復制機制尚未明確，制約了靶向藥物的開發。病毒僅編碼少數幾種蛋白質，導致藥物靶點稀缺；而某些病毒蛋白還兼具宿主功能，靶向這類蛋白易損傷人體正常細胞，構成藥物設計的主要難點。

研究人員正致力于安全靶向病毒關鍵蛋白，例如 HIV 的整合酶、RNase H 與核衣殼蛋白 7，乙型肝炎病毒的核糖核酸酶，以及流感病毒的核酸內切酶。其中，負責核酸復制的聚合酶在多種病毒中結構保守，成為開發廣譜抗病毒藥物的重要方向。

2、病毒突變率較高、易引發耐藥

病毒（尤其是 RNA 病毒）突變率極高，常導致靶向藥物失效，這在 SARS-CoV-2 的藥物研發中尤為顯著。該病毒持續變異，Omicron 變異株攜帶超過 30 個突變，傳播性與耐藥性顯著增強。例如，RdRp 蛋白的 S759A 和 V792I 等突變，就導致病毒對瑞德西韋產生耐藥。

開發抗耐藥抑制劑是應對該挑戰的重要策略。Mpro 在冠狀病毒中高度保守，人體內無同源物，因而是理想的抗病毒靶點。

3、缺乏合適的動物模型，難以模擬臨床反應

缺乏能夠準確模擬臨床癥狀的動物模型，也極大增加了藥物研發難度。抗病毒藥物需依次在細胞、動物和人體層面驗證療效，但模型與人體間的差異常成為研究障礙。

不同病毒甚至同種病毒不同毒株對藥物敏感性差異大，因此建立更精準的體外與動物模型，并推進嚴謹的臨床試驗至關重要。類器官技術的進步，為構建更貼近臨床實際的模型提供了新路徑。

面對這些關鍵問題，研究人員正加速解碼病原體的結構和生命周期，在靶向蛋白降解、共價藥物、核酸藥物等技術的基礎上，義翹神州已自主開發了一系列高質量的抗病毒藥物靶點，包括新冠小分子藥物靶點 RdRp、3CLpro、NSP7、NSP8、NSP10、NSP13 (Helicase）、NSP14 (Exonuclease）、NSP16 (Methyltransferase) 等，以及猴痘、流感、RSV 和 HIV 等的關鍵靶點，全面支持抗病毒藥物開發。

獲取高質量的抗病毒藥物靶點

年終鉅惠，狂歡開啟

內容策劃：鄒禮平
內容審核：周育紅

題圖來源：圖蟲創意

參考文獻：

[1] Bonomini A , Mercorelli B , Loregian A .Antiviral strategies against influenza virus: an update on approved and innovative therapeutic approaches[J].Cellular & Molecular Life Sciences, 2025, 82(1).DOI:10.1007/s00018-025-05611-1.

[2] Temereanca A , Ruta S .Strategies to overcome HIV drug resistance-current and future perspectives[J].Frontiers in Microbiology, 2023, 14.DOI:10.3389/fmicb.2023.1133407.