減掉的幾乎都是脂肪！創新小分子達試驗主要終點

近日，Rivus Pharmaceuticals公布了其在研療法HU6用于治療代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎（MASH）的2期M-ACCEL試驗最新臨床數據。分析顯示，研究達主要終點，相較于安慰劑，HU6顯著降低患者的肝脂肪含量并可顯著降低患者總體體重。值得一提的是，患者的體重減少完全來自脂肪減少，瘦體重和骨骼肌質量未受影響。基于此次積極結果，Rivus計劃進一步啟動2期AMPLIFY試驗，以確認在未來進入后期臨床階段前的HU6最佳劑量。截至目前，已有約450名患者接受過HU6治療，為后續臨床推進奠定了基礎。

M-ACCEL試驗為隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組的2期研究，評估每日一次150 mg、300 mg和450 mg HU6在MASH成年患者中的療效和安全性，治療周期為26周。入組患者需滿足磁共振成像-質子密度脂肪分數（MRI-PDFF）測得肝臟脂肪含量≥8%，且振動控制瞬時彈性成像（VCTE）評分在7–15 kPa之間，對應纖維化分期F2-F3。主要終點為六個月時相較基線的肝臟脂肪百分比變化（MRI-PDFF評估）。次要和探索性終點包括達到≥30%肝臟脂肪減少的患者比例、體重和身體成分變化、血糖和血壓控制情況，以及多項代謝和炎癥相關指標。

圖片來源：123RF

在六個月分析時間點，對228名患者的預設修正意向性治療（mITT）人群分析結果顯示：

肝臟脂肪減少：研究達到主要終點。與安慰劑相比，HU6在各劑量組均顯著降低肝臟脂肪（150、300、450 mg組最小二乘均值差分別為-29.4%、-31.2%、-27.0%，而安慰劑組為-6.7%；三組與安慰劑比較差異均具有統計學意義，p<0.005）。值得注意的是，約三分之二患者基線時患有2型糖尿病，而HU6在糖尿病和非糖尿病人群中均表現出一致療效。

應答率：達到≥30%肝臟脂肪減少的比例在HU6治療組明顯更高（150、300、450 mg組分別為57%、58%、50%），顯著優于安慰劑組的22%（p<0.005）。

體重變化：在300 mg和450 mg劑量下，HU6可顯著降低總體體重和體脂，其中450 mg組平均體重下降-2.4%或-2.6 kg。值得強調的是，體重減少完全來自脂肪減少，瘦體重和骨骼肌質量未受影響。

腹部內臟脂肪減少：HU6對腹部內臟脂肪與皮下脂肪表現出約2：1的選擇性減少，而內臟脂肪正是與心血管代謝風險高度相關的關鍵因素。

安全性和耐受性：HU6整體耐受性良好，未觀察到治療相關嚴重不良事件。最常見不良事件為胃腸道反應，發生率在HU6組為14%，與安慰劑組（16%）相近。因不良事件導致停藥的比例亦較低（<5%）。

▲CMAs能促進糖和脂肪氧化的增加，同時維持ATP的產生水平不變（圖片來源：Rivus公司官網）

HU6是一種可控代謝加速器（CMA），通過有限度激活線粒體解偶聯這一自然代謝過程發揮作用，線粒體解偶聯是機體調節和消耗能量的自然過程。通過將質子從線粒體膜間隙中運出，CMAs能促進糖和脂肪氧化的增加，同時維持三磷酸腺苷（ATP）的產生水平不變。激活這一過程會導致脂肪積累減少，并防止全身額外的脂肪積累。

參考資料：

[1] Rivus Pharmaceuticals Announces New Data from Phase 2 M-ACCEL Trial of HU6 in MASH in Late-Breaker Oral Presentation at AASLD The Liver Meeting? 2025. Retrieved November 7, 2025 from https://www.rivuspharma.com/news/press-releases/110725/

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