CAR-T新敘事

近日，Lyell Immunopharma宣布與Innovative Cellular Therapeutics（ICT，斯丹賽生物）達成合作。

根據協議，Lyell將獲得LYL273（GCC19CART）在中國大陸、香港、澳門和中國臺灣地區以外的全球獨家權利，以強化其實體瘤CAR-T管線。

斯丹賽生物（ICT）將獲得4000萬美元預付款、190萬股Lyell普通股，并有資格在未來獲得額外現金和股權對價，以及凈銷售額的分層特許權使用費。額外現金包括潛在的3000萬美元臨床里程金、最高1.15億美元的后期監管里程金，以及最高6.75億美元的商業銷售里程付款。

與此同時，今年以來體內CAR-T領域交易頻出。這些交易意味著CAR-T療法的主戰場正從血液瘤邁向實體瘤、從體外制備邁向體內編輯。

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實體瘤CAR-T

CAR-T細胞療法自2017年首獲FDA批準以來，憑借在血液腫瘤中的顯著療效，徹底改變了血液瘤治療的格局。

然而，傳統CAR-T在實體瘤應用中面臨多重障礙：T細胞難以浸潤致密腫瘤組織、免疫抑制性微環境導致T細胞耗竭，以及脫靶毒性風險。

不過，這一僵局或將在今年被打破。

斯丹賽生物GCC19CART是一款新型的鳥苷酸環化酶-C（GCC）靶向自體CAR-T細胞候選藥物，正在開發用于治療轉移性結直腸癌（mCRC）和其他表達GCC的實體瘤。

其在美國進行的1期臨床試驗顯示，針對三線及以上R/R mCRC患者，GCC19CART在高劑量水平下具有良好的安全性和有效性。

在高劑量組（2x10^6 CAR-T/kg)，客觀緩解率（ORR）達到80%（4/5），3例患者達到部分緩解（PR），1例達到病理完全緩解（pCR）。中位緩解持續時間（mDoR）為6.9個月。

安全性放方面，未觀察到3級或以上細胞因子釋放綜合征(CRS)；一名受試者經歷短暫的3級免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)，兩名受試者出現3級腹瀉。一例患者發生了劑量限制性毒性，即5級敗血癥，但與GCC19CART無直接關聯。

這些結果表明，GCC19CART在高劑量水平下具有良好的安全性和有效性，有望成為治療三線或以上復發/難治轉移性結直腸癌的潛在同類首創療法。

除了GCC19CART，還有更多實體瘤CAR-T候選產品值得關注。

科濟藥業的舒瑞基奧侖賽注射液（CT041）的確證性II期臨床試驗顯示，在CLDN18.2表達陽性、至少二線治療失敗的G/GEJC患者中，CT041較標準治療可顯著改善PFS（mPFS 3.25個月vs 1.77個月；HR 0.366，95%CI：0.241，0.557；p<0.0001），并展現出有臨床意義的OS獲益（mOS 7.92個月vs 5.49個月；HR 0.693，95%CI：0.457，1.051；單側p=0.0416）。同時CT041具有可控的安全性特征。

基于此研究結果，NMPA已受理CT041的新藥上市申請，用于治療Claudin18.2表達陽性、至少二線治療失敗的晚期胃/食管胃結合部腺癌（G/GEJA）患者。

易慕峰生物的納米抗體靶向Claudin18.2的CAR-T療法IMC002已啟動III期確證性臨床研究，用于既往接受過至少二線治療的CLDN18.2表達陽性的不可手術局部晚期或轉移性胃或胃食管結合部腺癌患者。

原啟生物靶向GPC3的CAR-T藥物Ori-C101在晚期肝細胞癌患者中展現出可控的安全性和持久療效，DL3劑量組客觀緩解率達100%，1例患者實現完全緩解。

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體內CAR-T

今年CAR-T領域的交易，除了實體瘤CAR-T，體內CAR-T是另一個焦點。

由于細胞采集、體外擴增等復雜的制造流程，傳統體外制備（ex vivo）的CAR-T藥物往往一針動輒上百萬，讓許多患者望而卻步。

體內CAR-T（in vivo CAR-T）的策略則打破了這一枷鎖。該療法通過病毒或納米顆粒遞送系統，將CAR基因直接注入患者體內，對T細胞“編程”為CAR-T細胞，有望顯著縮短制備周期，實現“即時型”治療，同時可以大幅降低成本和提高可及性。

根據藥智數據，全球在研體內CAR-T項目已有超過10個進入臨床試驗階段，其中不乏中國藥企。

圖1 臨床階段的體內CAR-T候選藥物

圖片來源：藥智數據-全球藥物分析系統

雖然體內CAR-T尚處于研發的早期階段，但資本市場已敏銳捕捉到體內CAR-T的潛力。

一方面，4家體內CAR-T生物技術公司EsoBiotec、Capstan、Interius、Orbital先后被MNC收購。另一方面，體內CAR-T領域融資火熱。

表1 體內CAR-T領域并購交易

數據來源：根據公開資料整理

今年3月，阿斯利康率先開始了體內CAR-T布局，以高達10億美元收購EsoBiotec。

該公司的BCMA靶向療法ESO-T01采用第三代非復制型自失活慢病毒載體。在一項研究者發起試驗中，ESO-T01對4例復發/難治性多發性骨髓瘤患者實現了100%的客觀緩解率，其中2例達到嚴格完全緩解，且治療前無需清淋化療。

6月，另一家制藥巨頭艾伯維斥資21億美元將Capstan Therapeutics收入麾下。

與EsoBiotec不同，Capstan采用的是靶向脂質納米顆粒（tLNP）技術。公司核心管線是一款同類首創的抗CD19 CAR-T候選療法CPTX2309。該藥目前正處于臨床1期研究，用于治療B細胞介導的自身免疫性疾病。

8月，吉利德旗下Kite Pharma以3.5億美元收購Interius。該公司的CD20產品INT2104是全球首個進入人體臨床試驗的體內CAR-T療法。不過該藥開發方向主要是B細胞腫瘤，目前未看到在自免領域的開發計劃。

10月，Kite再次加碼體內CAR-T領域布局，與普瑞金達成總額高達16.4億美元的戰略合作，雙方將攜手開發針對腫瘤、自身免疫性疾病的體內CAR-T療法。據悉，阿斯利康收購的EsoBiotec公司就曾與普瑞金合作開發體內CAR-T療法。

同樣在10月，BMS以15億美元現金收購了體內CAR-T公司Orbital Therapeutics。該公司目前還沒有候選藥物進入臨床階段，不過其CD19靶向CAR-T療法OTX-201已處在IND申報階段。該藥不僅采用LNP技術，還結合了環狀RNA（circRNA）編碼CAR，比起傳統線性mRNA，環狀RNA結構更穩定，半衰期較長，可以實現更持久或更高水平的蛋白表達。

同時，體內CAR-T公司在融資市場活躍。

今年，鋒尋生物、星銳醫藥、微滔生物等公司宣布完成融資，用于in vivo CAR-T細胞療法的開發。

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結語

經歷多年發展，CAR-T療法不再只是血液腫瘤的專屬武器，它正演變為對抗實體瘤的利刃，甚至可能進軍自身免疫疾病等更廣闊的領域。而體內CAR-T療法這一新模式，通過體內基因編輯，可簡化生產、降低成本，有望讓這項尖端技術惠及更多患者。

參考資料：

1.斯丹賽：關鍵里程碑達成！治療晚期結直腸癌產品GCC19CART美國I期臨床達成既定目標，優異療效與門診潛力并舉

2.北京商報：多家企業入局體內CAR-T療法仍存挑戰

3.細胞與基因治療領域：巨頭角逐體內CAR-T，LVV如何打響“持久戰”？

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