藥物中的雜質需要做毒理學試驗嗎？

前言

今年的DABT考試中有好幾道題目涉及到藥物雜質，比如說藥物NDA時雜質需要做多久的毒理學試驗？ICH Q3D中2類雜質的評估方法？雜質的限量是多少？

我翻看之前的文章沒有涉及過藥物雜質的安全性評價，正好這次補上。

指導原則

目前關于藥物雜質評估的指導原則包括：

ICH：

• Q3A新原料藥中的雜質、

• Q3B新藥制劑中的雜質、

• Q3C雜質：殘留溶劑的指導原則、

• Q3D元素雜質指導原則、

• M7遺傳毒性雜質

• M3非臨床研究

FDA：

• NDAs: Impurities in Drug Substances；

• Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs: Guidance for Industry；

• Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities；

• ANDAs: Impurities in Drug Products: Guidance for Industry；

• ANDAs: Impurities in Drug Substances: Guidance for Industry

CDE：

• 《化學藥物雜質研究技術指導原則》

• 《化學藥物中亞硝胺類雜質研究技術指導原則（試行）》

總論

藥物中雜質（Impurity）定義是新藥制劑中除了原料藥或賦形劑以外的任何其他成分。

目前雜質可分為下列類型：

*有機雜質（與工藝和藥物結構有關的）

*無機雜質

*殘留溶劑（為在原料藥或輔料的生產中以及制劑制備過程中使用或產生的有機揮發性化合物）

需要指出的是，這里的雜質不包括：

1. 外源性污染物：不應該存在于新原料藥中，可以用GMP來控制的；

2. 多晶型；

3. 對映異構體雜質。

雜質的質量控制中需要定義三個限值：報告限度、鑒定限度和界定限度。

報告限度（Reporting Threshold）：高于此限度的雜質需在分析證書（CoA）或監管提交中報告雜質的水平。它確保了雜質監測的透明度。

鑒定限度（Identification Threshold）：高于此限度的雜質必須進行化學表征以確定其結構和來源的水平。這有助于了解雜質的潛在來源（例如，降解、合成副產物）。

界定限度（Qualification）：高于此限度的雜質必須通過毒理學研究或風險評估確保其安全性。這確保了雜質不會對患者構成重大風險。

各論

新原料藥雜質限值如下：

新藥制劑中的雜質限值如下：

雜質鑒定和界定的決策樹：

界定要求：根據具體情況，單劑量藥物可進行單劑量試驗。一般最短14天，最長90天。

結語

這一篇先寫這些，關于溶劑、元素和遺傳毒物的雜質在下一篇梳理。

參考文獻：

1. Determination of Impurities in Pharmaceuticals: Why and How? DOI: 10.5772/intechopen.83849

2. ICH指導原則

3. FDA指導原則
   

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