NEJM：“壞膽固醇”額外降55%，心梗、中風等重大心血管事件減少25%！降脂新藥有益一級預防

在心血管疾病防治領域，降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）已成為公認的基石策略。然而，長期以來，PCSK9抑制劑這類新型降脂藥的研究多集中于既往已發生過心梗或卒中（俗稱“中風”）等重大動脈粥樣硬化性心血管事件史的高危人群，在尚未發生這些嚴重事件、但同樣具備高危因素的患者中的作用，一直缺乏大規模臨床證據。

近日，《新英格蘭醫學雜志》發布的VESALIUS-CV研究填補了這一空白，在無心梗或卒中病史的高危人群中，PCSK9抑制劑依洛尤單抗（evolocumab）同樣能顯著降低首次主要不良心血管事件（MACE）的風險。

截圖來源：

The New England journal of medicine

該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，在33個國家的774個研究中心共納入12257名患者。入組患者雖無心梗或卒中史，但均患有以下四種疾病之一：冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化性腦血管疾病、外周動脈疾病或高危糖尿病（病程≥10年、每日接受胰島素治療或合并微血管疾病）；同時還具有至少一項其他心血管疾病高危因素，例如年齡≥65歲、吸煙、血脂水平極高或合并動脈粥樣硬化和糖尿病；患者在已接受穩定且優化的降脂治療至少2周后，基線血脂仍有以下三項超標情況之一：LDL-C水平≥90 mg/dL（2.3 mmol/L），或非高密度脂蛋白膽固醇（非HDL-C）水平≥120 mg/dL（3.1 mmol/L），或載脂蛋白B水平≥80 mg/dL（1.56 μmol/L）。

患者在接受現有標準降脂治療（92%已用他汀，72%為高強度）的基礎上，按1:1隨機分組，每兩周皮下注射一次依洛尤單抗（140 mg）或安慰劑，中位隨訪時間長達4.6年。

研究設有兩項主要終點：由冠心病死亡、心梗或缺血性卒中組成的“3點MACE”；在此基礎上加入缺血驅動的動脈血運重建，構成“4點MACE”。

結果顯示，依洛尤單抗組在兩項主要終點上均取得顯著優勢。

• 3點MACE發生率在依洛尤單抗組為6.2%，安慰劑組為8.0%，依洛尤單抗組風險降低達25%（HR 0.75；95%CI 0.65~0.86；P<0.001）；

• 4點MACE發生率分別為13.4%與16.2%，依洛尤單抗組風險降低19%（HR 0.81；95%CI 0.73~0.89；P<0.001）。

在所有關鍵亞組中，依洛尤單抗治療在兩個主要終點上的臨床獲益總體一致。

關鍵次要療效終點也普遍支持依洛尤單抗的預防效果，如：

• 心血管原因死亡、心梗或缺血性卒中的復合終點風險降低了27%，

• 死于冠心病或心梗的風險降低27%，

• 心梗風險降低36%，

• 缺血驅動的動脈血運重建風險降低21%，

• 心血管死亡和全因死亡風險分別降低21%和20%，

• 冠心病死亡和缺血性卒中風險在兩組間的差異雖尚不顯著，但在依洛尤單抗組也呈現降低趨勢。

共有2014名患者接受了脂質水平檢測，這一亞組數據顯示，基線中位LDL-C水平為115 mg/dL，治療48周后，依洛尤單抗組患者的中位LDL-C水平降至45 mg/dL，安慰劑組降至109 mg/dL，依洛尤單抗組較安慰劑組的降幅多55%。值得注意的是，依洛尤單抗組患者實現了目前指南中針對極高危患者所推薦的LDL-C目標值范圍（＜55 mg/dL）。

與安慰劑相比，依洛尤單抗治療在第48周時也顯著降低了其他致動脈粥樣硬化脂質的水平，非HDL-C水平降幅多47%，載脂蛋白B水平降幅多44%。

安全性方面，未發現因不良事件導致的依洛尤單抗或安慰劑停藥的發生率或嚴重不良事件的發生率存在組間差異。

圖片來源：123RF

論文指出，該研究中位隨訪時間長達4.6年，比其他PCSK9抑制劑心血管結局試驗的隨訪時間更長，與經典他汀類藥物試驗的平均隨訪時間相當。考慮到降低LDL-C水平后心血管獲益存在滯后性，且臨床獲益的程度隨時間推移而增加，長期數據增強了療效證據的穩健性。

VESALIUS-CV研究提示，PCSK9抑制劑的獲益人群有望從“二級預防”拓展至“高危一級預防”，特別是此次研究中近三分之一患者為“高風險糖尿病但無動脈粥樣硬化臨床證據”的人群，為臨床醫生在更早期階段干預心血管風險提供了治療策略參考。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Erin A. Bohula, et al., (2025). Evolocumab in Patients without a Previous Myocardial Infarction or Stroke. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2514428

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