植物醫學-1區: 木犀草素對膠質母細胞瘤免疫微環境和腫瘤生長抑制的影響

【寫在前面】：本期推薦的是由中國醫科大學第一醫院神經外科\放射科等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示木犀草素對膠質母細胞瘤免疫微環境和腫瘤生長抑制的影響。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Effect of luteolin on glioblastoma's immune microenvironment and tumor growth suppression

背景

膠質母細胞瘤是人類最惡性、最常見的原發性腦腫瘤，由膠質瘤干細胞控制的免疫微環境是導致其惡性的重要因素之一。使用藥物改善腫瘤微環境可能為膠質瘤治療提供一種新方法。

方法

從臨床患者來源的膠質瘤樣本中分離出膠質瘤干細胞用于分子研究。其他研究，包括CCK8、EdU、Transwell等，支持木犀草素治療膠質瘤祖細胞的能力。網絡藥理學和分子對接模型用于研究藥物靶點，qRT-PCR、WB和IF用于評估分子機制。使用HE和IHC檢查顱內異種移植物，而使用FC檢查巨噬細胞極化。

結果

我們最初發現木犀草素抑制膠質瘤干細胞。膠質瘤干細胞釋放的IL6在藥物作用期間被阻斷，并通過IL6/STAT3信號通路抑制膠質瘤干電池的增殖和侵襲。此外，木犀草素抑制TGFβ1的分泌，影響微環境中巨噬細胞的極化功能，抑制TAM中M2巨噬細胞的極化，并通過影響IL6/STAT3信號通路、木犀草素干擾TGFβ1/SMAD3信號通路等進一步抑制膠質瘤干細胞的各種功能。

結論

通過抑制免疫微環境和IL6/STAT3信號通路，我們的研究確定了木犀草素對膠質瘤干細胞的抑制作用。這種藥物的雙重抑制作用對膠質瘤干細胞的惡性過程產生了顯著的負面影響，使其成為一種可行的抗膠質瘤藥物，也是靶向膠質瘤微環境治療的候選藥物。

圖文摘要: 該圖提供了我們發現的示意圖，木犀草素通過IL6/STAT3信號通路干擾TGFβ1/SMAD3信號，改變巨噬細胞極化，改變微環境的功能，并阻止TAM支持GSCs。

【前言】

膠質母細胞瘤（GBM）是中樞神經系統最致命的原發性腫瘤，占所有中樞神經系統惡性腫瘤的81%。膠質瘤可演變為星形細胞瘤、少突膠質瘤、室管膜瘤或少突星形細胞瘤。經過精確的手術切除、化療和放療后，預后較差。GBM患者的中位生存期通常不到14.6個月。膠質瘤干細胞（GSCs）可導致GBM的侵襲和復發，是惡性腫瘤和復發的主要來源。根據現代腫瘤學研究，多種腫瘤治療基于癌癥細胞的內部工作，以及相關免疫檢查點、分子靶點和人類對腫瘤進展的干預。因此，在尋找能夠抑制腫瘤干細胞和與腫瘤相關的免疫環境的藥物方面，有很大的臨床開發潛力。

一種名為木犀草素（3′，4′，5,7-四羥基黃酮）的常見膳食類黃酮在可食用植物和蔬菜中含量很高。根據最近對木犀草素的研究，富含這種元素的植物具有多種抗氧化、抗炎和抗癌作用。根據研究，木犀草素可以阻止一系列腫瘤細胞活性，包括乳腺癌癥細胞中木犀草蛋白促進的細胞凋亡過程，以及肝細胞癌的發生和進展。此外，它對結直腸癌癌癥和膀胱癌具有治療益處，并且有證據表明，它可以通過誘導細胞凋亡和自噬對神經膠質瘤細胞具有治療作用。

盡管木犀草素的臨床前抗癌特性已在許多癌癥模型生物中得到證實，但其對膠質母細胞瘤細胞的免疫作用仍然未知。已經證明，黃酮類化合物是一種木草元素，可以通過血腦屏障（BBB）。通過阻止單核細胞穿過血腦屏障，它可以通過減少炎癥和軸突損傷來幫助中樞神經系統（CNS）。此外，木犀草素可以控制許多信號通路，包括NF-κB和JAK-STAT3，并阻斷促炎介質，包括IL-1和IL-6。此外，木犀草素以特定方式影響巨噬細胞極化。眾所周知，巨噬細胞在腫瘤微環境中起著重要作用，這被認為是微環境免疫治療最有前景的方面。因此，我們相信它在免疫治療方面有前景。我們將使用木犀草素干預膠質瘤干細胞及其周圍環境，并評估其作用方式，以便更好地了解木犀草素在膠質母細胞瘤中的作用。

【結果部分】

1.木犀草素可抑制膠質瘤干細胞的發育。

2.木犀草素影響GSCs的增殖和侵襲能力。

3.IL6/STAT3信號通路通過木犀草素抑制膠質母細胞瘤干細胞的發育。

4.TGFβ1參與木犀草素的作用，并受IL6/STAT3信號通路的干擾。

5.木犀草素降低小鼠動物模型中腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）中M2型巨噬細胞的表達。

6.體外實驗結果證實， TGFβ1 可促進巨噬細胞Thp1向M2型巨噬細胞表型轉化。

7.共培養實驗證實，TAM中M2巨噬細胞比例增加，木犀草素處理后M2巨噬細胞比例重塑。

8.共培養巨噬細胞可加速GSCs的增殖和侵襲，木犀草素治療可預防GSCs的侵襲。

【結論與討論】

我們得出結論，木犀草素作為一種可以改變免疫微環境的黃酮類化合物，有可能被應用于靶向膠質瘤腫瘤相關巨噬細胞進行治療。木犀草素可以提高小鼠的存活率，大大降低膠質瘤干細胞的侵襲性。我們發現，使用患者來源的GSCS，木犀草素以劑量依賴的方式降低了干細胞的生長和侵襲。我們發現木犀草素通過阻斷IL6/STAT3信號通路來預防膠質瘤癌癥。服用木犀草素后，GSC在免疫環境中引起巨噬細胞極化的功能變化，M2型巨噬細胞的百分比下降。木犀草素增強了整體膠質瘤微環境，這也改變了TAM的功能并減少了GSC的支持。我們的研究為靶向免疫微環境治療和膠質瘤藥物治療提供了全新的藥物。

S1.木犀草素的網絡藥理學分析。a基于從TCMSP、GeneCard和PathCard數據庫收集的木犀草素靶基因數據以及膠質母細胞瘤相關基因數據，進行了Venn圖可視化分析。b對木犀草素靶基因與膠質母細胞瘤相關基因的交叉基因進行KEGG分析。該圖顯示了前30個基因的富集途徑。c PI3K-AKT信號通路圖，木犀草素和膠質母細胞瘤在該通路中共同富集的基因以紅色高亮顯示。

S2.IL6蛋白基因的表達與GBM存活率相關。CGGA數據庫中IL6表達的生存差異曲線。b CGGA數據庫中IL6基因和TGFβ1基因的相關性分析

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

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