1區(qū)TOP-中藥肥胖！上中醫(yī)大中藥所揭示脈絡(luò)寧通過激活PPARα/FGF21軸調(diào)節(jié)產(chǎn)熱來減輕高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖

【寫在前面】：本期推薦的是由上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所等合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示中藥制劑脈絡(luò)寧通過激活PPARα/FGF21軸調(diào)節(jié)產(chǎn)熱來減輕高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

背景：脈絡(luò)寧是一種中藥制劑，具有清熱養(yǎng)陰、活血化瘀的功效。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為脈絡(luò)寧具有改善肥胖的潛在功效，我們前期的研究表明脈絡(luò)寧可有效緩解非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），但脈絡(luò)寧對肥胖的緩解作用尚未完全闡明，需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)其治療效果。

目的：觀察脈絡(luò)寧對肥胖的影響，并探討其潛在的活性成分。

方法：采用高脂飼料（HFD）誘導(dǎo)小鼠肥胖，通過監(jiān)測小鼠體重、攝食量、肝臟脂質(zhì)蓄積、胰島素耐量試驗(yàn)（ITT）和葡萄糖耐量試驗(yàn)（GTT），評價(jià)脈絡(luò)寧的減肥作用。采用RT-PCR和WB實(shí)驗(yàn)分別檢測基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)，采用代謝籠測定小鼠的代謝率。采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（UHPLC-MS/MS）對腹股溝白色脂肪組織（iWAT）中的化合物進(jìn)行鑒定。此外，對3T3-L1細(xì)胞進(jìn)行油紅O染色測定以檢測細(xì)胞脂質(zhì)積累并篩選活性化合物。

結(jié)果：脈絡(luò)寧可顯著降低小鼠體重、iWAT和附睪白色脂肪組織（eWAT），降低肝臟甘油三酯（TG）和非酯化脂肪酸（NEFA）水平，改善血糖調(diào)節(jié)和體內(nèi)平衡，從而發(fā)揮其緩解HFD誘導(dǎo)的肥胖的功效。脈絡(luò)寧可上調(diào)肝臟過氧化物酶體增殖物激活型受體α（PPARα）的表達(dá)，促進(jìn)PPARα的核轉(zhuǎn)位，增強(qiáng)PPARα下游脂肪酸氧化相關(guān)基因的表達(dá)。脈絡(luò)寧還能增加肝成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）21的表達(dá)，促進(jìn)其向血液中的釋放。此外，脈絡(luò)寧還可增加棕色脂肪組織（BAT）和iWAT中FGF 21、FGFR1和Klotho/β-Klotho（KLB）的蛋白表達(dá)，以及細(xì)胞內(nèi)ERK 1/2的磷酸化水平，從而增加產(chǎn)熱基因的表達(dá)。iWAT共檢測到52個(gè)化合物，其中18個(gè)化合物在脈絡(luò)寧中得到鑒定，其中馬錢苷酸、木犀草素、馬錢苷、綠原酸、咖啡酸、灰氈毛忍冬皂苷B對3T3-L1細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)水平有明顯的降低作用。

結(jié)論：脈絡(luò)寧通過激活 PPARα/FGF21 軸建立肝臟與脂肪組織之間的相互作用，改善了高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的肥胖狀況。

圖文摘要

【前言】

生活方式的改變使肥胖成為全球主要的健康威脅。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究，到2035年，全球超重或肥胖的個(gè)人比例將達(dá)到54%，并占2024年成人死亡人數(shù)的10%。肥胖經(jīng)常伴隨著許多疾病，包括心血管疾病，肝脂肪變性，高血壓，2型糖尿病、兩性生殖問題和癌癥等。根據(jù)個(gè)體肥胖的嚴(yán)重程度，目前肥胖治療的臨床方法主要包括生活方式干預(yù)、藥物治療和減肥手術(shù)。抗肥胖藥物，包括奧利司他、安非他酮、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑和芬特明，靶向胃和胰腺途徑或中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以控制食物攝入、降低食欲、增強(qiáng)飽腹感或上述藥物的組合，目的是減輕體重。然而，這些藥物也與一些安全性問題相關(guān)，包括不良胃腸道作用（奧利司他、GLP-1受體激動(dòng)劑）和不良神經(jīng)精神作用（芬特明、托吡酯）。因此，開發(fā)有效、安全的減肥藥物對改善個(gè)人健康和減輕公共醫(yī)療系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)至關(guān)重要。

近年來，增強(qiáng)脂肪組織，特別是由米色脂肪細(xì)胞組成的腹股溝白色脂肪組織（iWAT）和由棕色脂肪細(xì)胞組成的棕色脂肪組織（BAT）的產(chǎn)熱能力已成為一種新的減肥策略。以往的研究表明，PPARα在轉(zhuǎn)錄上調(diào)節(jié)FGF21的基因表達(dá)，肝臟釋放的FGF21通過與由FGF受體（FGFR）和Klotho/β-Klotho（KLB）組成的異二聚體受體-酪氨酸激酶復(fù)合物結(jié)合靶向脂肪組織在細(xì)胞表面，激活下游細(xì)胞內(nèi)ERK1/2通路，以刺激脂解和增強(qiáng)產(chǎn)熱。因此，PPARα/FGF21軸是調(diào)節(jié)全身能量代謝的主要信號通路，在控制肥胖中至關(guān)重要。

脈絡(luò)寧（MLN）是臨床上用于血栓閉塞性脈管炎、急性缺血性中風(fēng)和中風(fēng)后恢復(fù)的傳統(tǒng)中草藥配方，它由五味草藥組成，山銀花：金銀花：石斛：玄參：牛膝，比例為9：16：25：25：25。根據(jù)中醫(yī)理論，肥胖癥分為四個(gè)證型：脾濕虛、胃腸熱、肝氣郁結(jié)、脾腎陽虛。這些癥狀可以通過具有“散熱”、“清濕”、“補(bǔ)脾益腎”作用的中藥干預(yù)來緩解。因此，脈絡(luò)寧的傳統(tǒng)滋補(bǔ)益胃、滋補(bǔ)肝腎、循環(huán)血液化瘀的功效，可能有助于改善肥胖癥。之前的一項(xiàng)研究表明，牛膝可以緩解肥胖。此外，脈絡(luò)寧中的一些主要活性化合物，包括綠原酸、木犀草素、蛻皮激素、哈巴俄苷被發(fā)現(xiàn)具有抗肥胖作用。此外，作者之前的研究表明脈絡(luò)寧對肝臟具有降血脂作用。然而，有關(guān)脈絡(luò)寧對肥胖影響的研究仍有待探索。

本研究旨在探索脈絡(luò)寧的抗肥胖作用和潛在機(jī)制，確定其潛在的活性化合物，并提供支持其在肥胖治療中潛在臨床應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

【結(jié)果部分】

1.不同提取物中八種化合物的定量分析。

2.MLN減輕HFD誘導(dǎo)的小鼠肥胖。

3.MLN通過PPARα信號通路促進(jìn)肝臟脂肪酸氧化。

4.MLN通過FGF21信號通路促進(jìn)脂肪組織產(chǎn)熱。

5.山銀花和金銀花是MLN抗肥胖作用的主要中藥。

6.山銀花和金銀花水提物（LJW）促進(jìn)HFD誘導(dǎo)的肥胖小鼠產(chǎn)熱。

7.MLN改善肥胖的功效依賴于山銀花和金銀花。

8.降脂活性化合物的體外篩選。

【結(jié)論與討論】

本研究發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)寧通過調(diào)節(jié)PPARα/FGF21信號軸，增強(qiáng)肝臟脂肪酸氧化，提高脂肪組織對FGF21的敏感性，從而減輕肥胖。此外，我們還證明了金銀花和山銀花是脈絡(luò)寧抗肥胖作用的主要中藥。此外，通過對口服脈絡(luò)寧后iWAT中化合物的分析和體外活性試驗(yàn)，我們確定了來自金銀花和金銀花的馬錢苷酸、馬錢苷、木犀草素、綠原酸和咖啡酸以及來自山銀花的灰氈毛忍冬皂苷乙作為潛在的活性化合物。總而言之，這些結(jié)果為脈絡(luò)寧的臨床治療價(jià)值提供了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

【福利時(shí)刻】科研服務(wù)（點(diǎn)擊查看）：、、、、、。咨詢掃描下方微信二維碼。