移植藥學(xué)前沿文摘丨第35期:優(yōu)化急性發(fā)作自身免疫性肝炎皮質(zhì)類固醇治療的減量方案

編者按：“移植藥師主題（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月評”是由《藥學(xué)瞭望》編輯部聯(lián)合首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科崔向麗主任藥師共同發(fā)起的移植藥師相關(guān)學(xué)術(shù)月評專欄，每月以移植用藥為主題展開，旨在介紹國內(nèi)外移植藥物治療熱點，幫助藥師快速了解有關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)展，提高移植藥學(xué)服務(wù)水平。我們期望本專欄能為醫(yī)藥領(lǐng)域的專家和研究人員提供深入了解相關(guān)熱點的平臺，并為尋求實用知識的一線移植藥師提供有益的參考和指導(dǎo)。

2024年8月，《Liver Research and Practice》發(fā)表了來自中國上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院和福建醫(yī)科大學(xué)的Rui Wang等學(xué)者完成的一篇論著，探討了急性自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）患者中糖皮質(zhì)激素快速與慢速減量方案的效果。研究納入了237名患者，結(jié)果表明，慢速減量顯著提高了急性黃疸型和急性重型AIH（acute severe autoimmune hepatitis，AS - AIH）患者的無不良事件生存率，分別為99%和92%，而快速減量組的生存率僅為71%和54%。此外，慢速減量顯著降低了不良事件的發(fā)生風(fēng)險，尤其在AS - AIH患者中效果顯著。但減量速率對急性肝衰竭患者的預(yù)后影響不顯著。該研究為優(yōu)化急性自身免疫性肝炎的治療策略提供了重要依據(jù)，強(qiáng)調(diào)了慢速減量的潛在益處，并呼吁進(jìn)一步的前瞻性研究以驗證這些發(fā)現(xiàn)。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896841125000320/pdfft?md5=968192a3eb0918d16d20829059be8e97&pid=1-s2.0-S0896841125000320-main.pdf

摘要

背景：急性自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）的最佳管理方案，尤其是糖皮質(zhì)激素的使用，目前仍存在不確定性。本研究旨在對比急性AIH 患者采用快速和慢速糖皮質(zhì)激素減量方案的有效性與安全性。

方法：本研究為一項多中心研究，研究對象為急性 AIH 患者。本研究將急性 AIH 定義為：出現(xiàn)急性癥狀（病程<30天）且既往無肝病病史的患者。研究首先報告了糖皮質(zhì)激素治療情況及整體治療結(jié)果。隨后，探究了糖皮質(zhì)激素減量速度對不同亞組治療結(jié)果的影響。對于初始糖皮質(zhì)激素劑量為20mg/天及以上的患者，進(jìn)一步分為快速減量組（劑量減至<20mg/天的用時小于3周）和慢速減量組（劑量減至＜20mg/天的用時大于3周）。不良事件定義為以下任意一種情況：①疾病進(jìn)展：如急性黃疸型 AIH 進(jìn)展為AS - AIH或 AIH - 急性肝衰竭（acute liver failure，ALF），AS - AIH進(jìn)展為 AIH-ALF，非肝硬化進(jìn)展為肝硬化，代償性肝硬化進(jìn)展為失代償期肝硬化；②肝移植（liver transplantation，LT）；③肝臟相關(guān)死亡。

結(jié)果：這項回顧性隊列研究共納入 237 例患者，其中急性黃疸型 AIH 患者 109 例，AS - AIH患者 97 例，AIH-ALF患者 31 例。在急性黃疸型 AIH 患者中，慢速減量方案顯著提高了無不良事件生存率，與快速減量組相比，分別為99%和71%（P < 0.0001）。同樣，在AS - AIH患者中，慢速減量組的無不良事件生存率也顯著高于快速減量組（92% vs 54%，P < 0.001）。慢速減量是不良事件發(fā)生率較低的獨立預(yù)測因素（OR 0.144；95%CI 0.037 - 0.562；P = 0.005）。然而，在 AIH-ALF患者中，減量速度對無不良事件生存率的影響并不顯著（38% vs 50%，P = 0.590）?？傮w而言，在整個急性 AIH 患者隊列中，兩個減量組在骨質(zhì)疏松或感染發(fā)生率方面無顯著差異。

結(jié)論：在急性 AIH 患者病情急性加重時，采用慢速糖皮質(zhì)激素減量方案可減少不良預(yù)后，尤其適用于急性黃疸型 AIH 和 AS - AIH 患者。

1.前言

AIH是一種罕見的、由免疫介導(dǎo)的炎癥性肝病，其特征為存在循環(huán)自身抗體、免疫球蛋白水平升高以及具有獨特的組織學(xué)特征。它通常對免疫抑制治療反應(yīng)良好。大約25% - 75%的患者以急性起病，這可能代表未確診的AIH病情加重，也可能是無慢性疾病組織學(xué)證據(jù)的真正急性肝炎。AIH的急性起病可能較為嚴(yán)重，被稱為AS - AIH，涉及凝血功能受損，并迅速進(jìn)展為伴有肝性腦病的暴發(fā)性肝炎。AS - AIH的治療面臨重大挑戰(zhàn)。當(dāng)前指南推薦將糖皮質(zhì)激素作為AS - AIH的主要治療手段。但由于擔(dān)心感染風(fēng)險以及可能會延遲肝移植，在治療AS - AIH時使用糖皮質(zhì)激素仍存在爭議。盡管先前的研究表明，幾乎所有AS - AIH患者都有必要啟動糖皮質(zhì)激素治療并及時評估療效，但對于這些患者的最佳治療方案仍存在不確定性。具體而言，研究人員想知道在誘導(dǎo)期緩慢減少糖皮質(zhì)激素用量是否有助于穩(wěn)定AS - AIH患者的病情，同時又不增加不良反應(yīng)。因此，研究人員建立了一個AS - AIH患者的多中心回顧性隊列，以比較快速和緩慢減少皮質(zhì)類固醇治療劑量在生化反應(yīng)、長期預(yù)后以及與類固醇相關(guān)的副作用方面的療效差異 。

2.

材料和方法

2.1研究對象

本回顧性隊列研究于2009年1月至2023年12月在中國進(jìn)行。按1999年IAIHG診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷AIH（≥10分疑似/確診）。急性AIH病程<30天且無肝臟病史。分三個亞型：急性黃疸型AIH（黃疸且無凝血障礙/肝性腦病）、AS - AIH（黃疸+凝血障礙且無肝性腦?。?、AIH-ALF（黃疸+凝血障礙+肝性腦病）。排除飲酒量符合酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)或發(fā)病前6個月有藥物接觸史者，以及原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、IgG4相關(guān)硬化性膽管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4 - SC）、病毒性肝炎、巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）、威爾遜病、布加綜合征患者。237例患者來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院和福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院，經(jīng)當(dāng)?shù)貦C(jī)構(gòu)審查委員會審核豁免倫理審批。

圖 1 本研究的流程圖。AIH：自身免疫性肝炎; DILI：藥物性肝損傷; LT：肝移植

2.2研究設(shè)計

從電子病歷提取多種患者數(shù)據(jù)，按MELD公式計算得分評估肝功能（依據(jù)血清肌酐等參數(shù)），實驗室指標(biāo)正常范圍基于機(jī)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)。記錄與AIH相關(guān)自身抗體，患者均接受自身免疫性肝病自身抗體譜檢測。不同自身抗體采用不同檢測方法（免疫印跡法、間接免疫熒光法、酶聯(lián)免疫吸附試驗）。用1.6號穿刺針取肝臟樣本，兩位病理學(xué)家按Ishak評分系統(tǒng)評估組織學(xué)活動度。研究者決定糖皮質(zhì)激素治療方案，分快速和緩慢減量組。免疫抑制劑有麥考酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）、咪唑硫嘌呤（azathioprine，AZA）、環(huán)孢素，還有其他輔助治療方案?；颊? - 3個月定期隨訪，記錄感染、胸部影像異常、骨質(zhì)疏松情況。復(fù)發(fā)判定為ALT和/或IgG升高，生化緩解為兩者恢復(fù)正常。終點事件包含多種不良事件，記錄首次發(fā)生事件數(shù)據(jù)。（具體操作及材料信息在原文中有更詳細(xì)的描述）

2.3統(tǒng)計分析

分類變量用頻數(shù)/百分比匯總，用分布圖形與夏皮羅–威爾克檢驗評估正態(tài)性假設(shè)。參數(shù)連續(xù)性變量：均數(shù)±SD；非參數(shù)連續(xù)性變量：中位數(shù)（IQR）。分類數(shù)據(jù)用卡方檢驗，兩組比較的參數(shù)數(shù)據(jù)用非配對t檢驗，兩組比較的非參數(shù)數(shù)據(jù)用曼–惠特尼檢驗，三組比較用單因素方差分析。

AS - AIH患者緩慢減藥組研究中，用傾向得分匹配法探究潑尼松聯(lián)合其他降壓藥對比單藥治療療效，傾向得分反映已知基線特征下接受特定治療分配可能性，計算傾向得分納入年齡、IgG、基線總膽紅素、基線白蛋白、INR、是否存在腹水等生物標(biāo)志物，治療組為因變量。按1:4最近鄰匹配法匹配患者且不重復(fù)抽樣。P < 0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義，用SPSS 29.0和R 4.2.2軟件完成統(tǒng)計分析。

3.

結(jié)果

3.1 患者特征

研究隊列共237人（表1）。

基線時，平均年齡54±13歲，女性占87%?；颊咧?09人（46%）急性黃疸型AIH，97人（41%）AS - AIH，31人（13%）AIH - ALF。與前兩組比，AIH - ALF亞組年齡大、IgG高、ALT和AST低、白蛋白低、INR高、MELD評分高（P值分別為0.007、0.006、0.001、0.011、P < 0.001、P < 0.001、P < 0.001）。

糖皮質(zhì)激素治療方面，AIH - ALF組接受治療者比例低（P = 0.005），靜脈注射比例高（P = 0.089）；三組初始劑量中位值30 mg/天，維持劑量中位值5 mg/天。誘導(dǎo)期聯(lián)合用其他免疫抑制劑，AIH - ALF組用AZA比例低（P = 0.058），用MMF或環(huán)孢素比例三組相似。其他方案中，AIH - ALF組用IVIG和利福昔明比例更高（P = 0.001、P < 0.001），用白蛋白或考來烯胺比例三組相似。治療后，三組壞死和復(fù)發(fā)比例相似，但AIH - ALF組感染發(fā)生率更高（P < 0.001）。急性黃疸型AIH、AS - AIH和AIH - ALF的Kaplan - Meier分析結(jié)果和結(jié)局見圖2A - B。

表 1基線時患者的臨床特征。

注： AIH：自身免疫性肝炎；AS：急性重癥；ALF：急性肝衰竭；IgG：免疫球蛋白G；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALP：堿性磷酸酶；GGT：γ - 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；INR：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；WBC：白細(xì)胞；MELD：終末期肝病模型；ANA：抗核抗體；SMA：平滑肌抗體；抗 - LKM1：肝/腎微粒體抗體1型；抗 - LC1：肝/胞質(zhì)抗體1型；抗 - SLA/LP：可溶性肝抗原/肝 - 胰腺抗體；AZA：硫唑嘌呤；MMF：霉酚酸酯；IVIG：靜脈注射免疫球蛋白。分類變量以頻率和百分比表示，n (%)。正態(tài)分布的連續(xù)變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)（第一和第三四分位數(shù)）表示。

圖 2糖皮質(zhì)激素緩慢減量對改善臨床結(jié)局的有效性。

（A）急性黃疸型AIH、AS-AIH和AIH-ALF組無不良事件的卡普蘭 - 邁耶生存率。（B）堆疊圖展示了急性黃疸型AIH、AS-AIH和AIH-ALF組病情改善、進(jìn)展以及肝移植/死亡的分布情況。（C - E）（C）急性黃疸型AIH、（D）AS-AIH和（E）AIH-ALF組快速和緩慢減量組無不良事件（進(jìn)展、肝移植或死亡）的卡普蘭 - 邁耶生存率。（F）餅圖展示了AS-AIH組快速和緩慢減量組病情改善狀態(tài)、進(jìn)展以及肝移植/死亡的分布情況。（G）AS-AIH組治療1個月或6個月后的生化反應(yīng)率。AIH：自身免疫性肝炎；AS：急性重癥；ALF：急性肝衰竭；LT：肝移植。

3.2糖皮質(zhì)激素治療與總體預(yù)后

在總隊列237名患者中，208名（88%）接受糖皮質(zhì)激素治療，29名（12%）未治（含13名急性黃疸型AIH、7名AS - AIH、9名AIH - ALF患者）（圖1）。未治患者中20名接受人工肝支持治療，9名因不良反應(yīng)未接受糖皮質(zhì)激素治療。未治組與治療組相比，基線HE比例（31% vs 11%，P = 0.002）、MELD評分（中位數(shù)17 vs 15，P = 0.024）、LT發(fā)生率（17% vs 2%，P = 0.001）、死亡率（28% vs 8%，P = 0.004）。

糖皮質(zhì)激素治療患者中，146名（70%）口服，62名（30%）靜脈給藥，靜脈組感染發(fā)生率高于口服組（40% vs 26%，P = 0.040），兩組在骨質(zhì)疏松、復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展、LT、死亡方面無差異。160名（77%）初始劑量≥30mg/日，48名（23%）＜30mg/日，低劑量組在疾病進(jìn)展（15% vs 7%，P = 0.096）、LT（6% vs 1%，P = 0.047）、死亡（17% vs 6%，P = 0.014）比例更高。

誘導(dǎo)期91名（44%）單藥治療，65名（31%）MMF聯(lián)合治療，52名（25%）AZA聯(lián)合治療。糖皮質(zhì)激素開始到添加MMF或AZA中位間隔時間分別為64天（IQR，21–195天）和66天（IQR，26–186天）。單藥組與聯(lián)合組相比，年齡更大、基線HE比例更高、腹水比例更高（P = 0.023、P = 0.018、P = 0.042），LT和死亡發(fā)生率更高（P = 0.037、P = 0.009）。

3.3AS - AIH患者預(yù)后相關(guān)因素

97例AS - AIH患者中，24例（25%）發(fā)生不良事件，73例（75%）未發(fā)生。與不良事件組相比，未發(fā)生不良事件組基線ALT、AST、白蛋白水平更高，INR更低，血小板計數(shù)更高（P值分別為0.004、0.011、0.012、0.007及<0.001）。治療上，未發(fā)生不良事件組誘導(dǎo)期潑尼松初始劑量更高（中位30 mg/d 對比 20 mg/d，P = 0.004），減量至20 mg/d時間更長（中位21天 對比 14天，P = 0.002），維持期接受潑尼松聯(lián)合AZA治療比例更高（35% 對比 5%，P = 0.011）。考慮混雜效應(yīng)，構(gòu)建多變量邏輯回歸模型預(yù)測接受糖皮質(zhì)激素治療的AS - AIH患者預(yù)后，校正相關(guān)因素后，發(fā)現(xiàn)潑尼松緩慢減量是無不良事件發(fā)生的獨立預(yù)測因素（OR 0.144；95% CI 0.037 - 0.562；P = 0.005 ）。詳見表2。

表 2AS-AIH不良事件發(fā)生的預(yù)測因素。

注： AS-AIH：急性嚴(yán)重自身免疫性肝炎；OR：賠率比；CI：置信區(qū)間；ALT：丙氨轉(zhuǎn)移酶；AST：谷草胺轉(zhuǎn)移酶；INR：國際標(biāo)準(zhǔn)化比率。

3.4糖皮質(zhì)激素減量速度影響AIH患者結(jié)果

201名急性AIH患者（初始劑量≥20mg/日），58名（29%）為快速減量組，143名（71%）為緩慢減量組。兩組人口學(xué)和初始實驗室評估無顯著差異（表3）。治療中，緩慢減量組臨床結(jié)果改善更顯著，中位隨訪時長：快速組51.9個月，緩慢組64.7個月。緩慢組無不良結(jié)局生存率（92%）高于快速組（59%，P < 0.0001）。快速組24名（41%）達(dá)復(fù)合終點，緩慢組12名（8%）。治療1個月后，緩慢組達(dá)IgG和ALT/AST正常化比例高于快速組（22%對14%，P = 0.200）；6個月后，緩慢組生化反應(yīng)率77%（110/143），快速組57%（33/58，P = 0.005）。

表 3總體人群中快速與緩慢減量皮質(zhì)類固醇的比較

注： IgG：免疫球蛋白G；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALP：堿性磷酸酶；GGT：γ - 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；INR：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；WBC：白細(xì)胞；MELD：終末期肝病模型；ANA：抗核抗體；SMA：平滑肌抗體；anti - LKM1：1型肝腎微粒體抗體；anti - LC1：1型肝/胞質(zhì)抗體；anti - SLA/LP：可溶性肝抗原/肝 - 胰抗體。分類變量使用頻率和年齡、n（%）表示。呈正態(tài)分布的連續(xù)變量表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差。呈非正態(tài)分布的連續(xù)變量表示為中位數(shù)（第一和第三四分位數(shù)）。

小結(jié)

本研究聚焦急性AIH管理中糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用及減量策略優(yōu)化，揭示以下核心發(fā)現(xiàn)：①在AS-AIH治療中，慢速激素減量方案可顯著降低不良事件發(fā)生率，但對已進(jìn)展至AIH-ALF的患者預(yù)后改善有限；②現(xiàn)有免疫抑制劑如MMF和AZA的療效證據(jù)尚不充分，需通過大樣本前瞻性研究驗證不同減量方案的有效性，并探索新型生物制劑等替代療法。該回顧性研究的臨床啟示在于強(qiáng)調(diào)個體化治療策略的必要性，尤其是針對不同病程階段患者的差異化用藥方案設(shè)計。

參考文獻(xiàn)：[1]Rui Wang, Qiuxiang Lin, Li Sheng, et.al. Optimizing the tapering scheme of corticosteroid treatment for acute onset of autoimmune hepatitis.[J].Journal of autoimmunity,2025,152:103387.DOI:10.1016/j.jaut.2025.103387.

譯者介紹

劉冉佳，北京友誼醫(yī)院藥劑科臨床藥師，碩士，初級藥師。研究方向：肝移植藥學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、健康相關(guān)生命質(zhì)量評價。一作發(fā)表核心期刊論文5篇。

審稿專家

崔向麗，北京友誼醫(yī)院藥劑科副主任，博士，主任藥師（執(zhí)業(yè)醫(yī)師），碩士生導(dǎo)師。

研究方向：肝腎移植藥學(xué)、藥物警戒、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。1作或通訊發(fā)表論文180余篇，SCI 32篇。

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