植物醫(yī)學 | 上中醫(yī)大七院等揭示補陽還五湯可通過抑制臨床前小鼠模型中異常鐵積聚減輕膿毒癥誘導的心肌損傷

【寫在前面】：本期推薦的是由上海市第七人民醫(yī)院急診科-上海中醫(yī)藥大學第七人民院、浙江中醫(yī)藥大學藥學院、上海癌癥研究所-上海交通大學醫(yī)學院等研究團隊合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示補陽還五湯通過抑制臨床前小鼠模型中異常鐵積聚減輕膿毒癥誘導的心肌損傷。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Buyang huanwu decoction (BYHWD) attenuates sepsis-induced myocardial injury by suppressing aberrant iron accumulation in preclinical mouse models

背景

膿毒癥引起的心肌損傷（SIMI），特別是心肌纖維化，在膿毒癥患者中經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)，并被視為與膿毒癥相關(guān)死亡率相關(guān)的關(guān)鍵因素。

目的

我們試圖研究中藥方劑補陽還五湯是否可以緩解早發(fā)性SIMI并提高膿毒癥小鼠的存活率。

方法

利用脂多糖（LPS）和盲腸結(jié)扎穿刺（CLP）誘導的SIMI臨床前模型來評估補陽還五湯在低（1mg/kg）、中（5mg/kg）和高（15mg/kg）劑量下的治療效果。

結(jié)果

補陽還五湯以劑量依賴的方式減弱SIMI并提高敗血癥小鼠的存活率。從機制上講，膿毒癥誘導的鐵積聚有助于早期發(fā)病的SIMI。心臟組織中的異常鐵超載是由血紅素加氧酶-1（Homx1）升高引起的，它催化血紅素降解并產(chǎn)生膽綠素、一氧化碳（CO）和不穩(wěn)定鐵，從而導致鐵積累。經(jīng)補陽還五湯治療的膿毒癥小鼠心臟Homx1表達降低。質(zhì)譜分析揭示，補陽還五湯的有效化合物是羥基紅花黃色素A（HSYA），通過阻斷Hmox1介導的膿毒癥小鼠鐵超載來緩解SIMI。

結(jié)論

我們的研究表明，在臨床前模型中，補陽還五湯通過HSYA抑制Hmox1介導的鐵代謝失調(diào)，具有抗纖維化作用。

圖文摘要

【前言】

膿毒癥是由感染、創(chuàng)傷、燒傷和手術(shù)等損傷引起的全身炎癥反應(yīng)并發(fā)癥。眾所周知，敗血癥會導致多器官功能障礙，死亡率很高，并威脅患者的生命。作為敗血癥最易受傷害的靶器官，早發(fā)性心臟功能障礙，特別是敗血癥誘導的心肌損傷（SIMI），被認為是敗血癥相關(guān)死亡的關(guān)鍵因素。臨床研究表明，與無SIMI的患者相比，SIMI患者的死亡率顯著升高。為了深入了解SIMI的病理生理學，研究人員利用了多種臨床前動物模型，如脂多糖（LPS）和盲腸結(jié)扎穿孔（CLP）誘導的敗血癥小鼠，來破譯SIMI的分子機制。最近，這一領(lǐng)域取得了顯著進展。例如，多個研究小組報告稱，炎性細胞因子和趨化因子和活性氧的產(chǎn)生增加，鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和線粒體功能障礙是驅(qū)動SIMI的關(guān)鍵機制。盡管取得了這些鼓舞人心的進展，但我們需要面對這樣一個現(xiàn)實，即SIMI機制的基本發(fā)現(xiàn)非常有限，并已成功轉(zhuǎn)化為臨床干預措施。因此，我們需要進一步探索未知的細胞和分子機制，詢問新的藥物靶點，篩選新藥，以填補從實驗室到床邊的長期空白。

中醫(yī)藥（TCM）已被廣泛用于治療歷史悠久的膿毒癥患者。隨著超高效液相色譜（UHPLC）和質(zhì)譜（MS）技術(shù)的進步，許多具有治療作用的中藥化學成分已被鑒定出來。重要的是，闡明了支撐生物活性化合物治療作用的各種細胞和分子機制。補陽還五湯是一種經(jīng)典的中藥方劑，含有黃芪、當歸、赤芍、川芎、桃仁、紅花、地龍等七種藥材，干重120:6:4.5:3:3:3:3。補陽還五湯之前已用于多種疾病的臨床治療，如中風、神經(jīng)元損傷、動脈粥樣硬化、心血管疾病和腦血管疾病。從機制上講，補陽還五湯以依賴于上下文的方式調(diào)節(jié)各種信號通路。我們之前的一項研究表明，補陽還五湯通過抑制發(fā)炎的心肌微環(huán)境和使巨噬細胞偏向M2偏極化來緩解SIMI。然而，補陽還五湯是否以及如何改善早發(fā)性心肌纖維化病變?nèi)杂写剿鳌?/p>

在這里，我們使用LPS和CLP臨床前動物模型，結(jié)合多種組織病理學和生化測定，以及網(wǎng)絡(luò)藥理學和生物信息學方法，發(fā)現(xiàn)補陽還五湯通過抑制血紅素加氧酶-1（Homx1）誘導的鐵積累，對膿毒癥小鼠的抗心肌纖維化具有治療作用。

【結(jié)果部分】

1.基于四種標準顯示補陽還五湯活性成分的UHPLC色譜圖。

2.補陽還五湯減弱SIMI并提高LPS和CLP模型中膿毒癥小鼠的存活率。

3.BYHWD抑制LPS誘導的膿毒癥小鼠心肌纖維化。

4.補陽還五湯抑制CLP誘導的膿毒癥小鼠心肌纖維化。

5.鐵沉積導致膿毒癥小鼠心肌纖維化。

6.補陽還五湯抑制膿毒癥小鼠心肌組織鐵積聚。

7.Hmox1是膿毒癥小鼠心臟組織中上調(diào)的唯一與鐵死亡和鐵穩(wěn)態(tài)相關(guān)的基因。

8.體內(nèi)數(shù)據(jù)驗證了感染小鼠心臟組織中Homx1的上調(diào)。

9.在膿毒癥小鼠中，Hmox1的藥理學或遺傳學抑制可減輕鐵的積累和心肌纖維化。

10.羥基紅花黃色素A（HSYA）是BYHWD中有效成分，可顯著降低膿毒癥小鼠的Simi值。

11.CETSA實驗表明，HYSA與Hmox1之間存在物理相互作用。

【結(jié)論與討論】

綜上所述，本研究系統(tǒng)闡明并驗證了SBP降低心肌梗死/再梗后心臟纖維化的機制。通過整合生物學功能實驗、單細胞組學分析、網(wǎng)絡(luò)藥理學預測及分子動力學模擬，我們證實SBP可抑制成纖維細胞中的STAT3磷酸化，從而減少其向肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化（圖10)。鑒于SBP與現(xiàn)有臨床治療心肌纖維化藥物（如腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑RAAS抑制劑）存在顯著藥理機制差異，且具有良好的安全性特征，我們認為SBP有望成為標準心梗后治療方案的輔助用藥。當與RAAS抑制劑聯(lián)用時，該策略可能通過協(xié)同抗纖維化效應(yīng)，在心梗后心臟纖維化管理中發(fā)揮增強療效的作用。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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