PD-1再進(jìn)化

PD-1/PD-L1通路是免疫治療的核心靶點(diǎn)，以K藥為首的PD-1抑制劑重塑了腫瘤治療格局，催生了“千億美金”規(guī)模的市場(chǎng)。

但受應(yīng)答率有限、緩解深度不足等因素影響，PD-(L)1抑制劑的應(yīng)用局限仍客觀存在；加之難以突破K藥、O藥等頂流藥物的競(jìng)爭(zhēng)壁壘，部分企業(yè)開(kāi)始尋求新的突破方向，“PD-1 plus”相關(guān)探索也愈發(fā)活躍。

以PD-1為基礎(chǔ)的雙抗、三抗，以及PD-1抑制劑與ADC小分子藥物的聯(lián)用策略，共同構(gòu)成了當(dāng)前腫瘤免疫治療的核心競(jìng)爭(zhēng)范式。

而另一種更激進(jìn)的研發(fā)方向正逐漸浮現(xiàn)：降解劑。

10月7日，Kazia宣布以139萬(wàn)美元引進(jìn)QIMR Berghofer研究所的PD-L1蛋白降解劑NDL2。作為一款雙環(huán)肽降解劑，NDL2可實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)外PD-L1的全范圍清除，在乳腺癌相關(guān)臨床前實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)優(yōu)異。

盡管此次交易金額不大，但考慮到PD-(L)1領(lǐng)域的巨大市場(chǎng)空間，若該技術(shù)后續(xù)能在臨床中展現(xiàn)突出效果，大概率將引爆市場(chǎng)熱度，成為腫瘤免疫領(lǐng)域的新熱點(diǎn)。

/ 01 /藥王通路新選擇

小交易亦值得關(guān)注。

雖然在動(dòng)輒上億、甚至數(shù)十億乃至上百億美金的腫瘤領(lǐng)域BD交易中，Kazia與QIMR Berghofer醫(yī)學(xué)研究所的交易顯得極為不起眼。但PD-（L）1解劑是否會(huì)成為值得關(guān)注的新方向，仍是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。

作為一款雙環(huán)肽結(jié)構(gòu)的蛋白降解劑，NDL2影響PD-1通路的作用機(jī)制，與傳統(tǒng)抑制劑相比更為直接。傳統(tǒng)抑制劑通過(guò)結(jié)合PD-1或PD-L1，阻斷二者相互作用以恢復(fù)免疫功能；而NDL2則直接靶向經(jīng)過(guò)翻譯后修飾的PD-L1蛋白，將其引導(dǎo)至降解通路中，從根源上清除蛋白本身，進(jìn)而恢復(fù)T細(xì)胞的免疫活性，減少T細(xì)胞耗竭。

NDL2的設(shè)計(jì)精準(zhǔn)切中了PD-1抑制劑耐藥的核心痛點(diǎn)：在PD-1抑制劑不敏感或耐藥的患者體內(nèi)，PD-L1常以翻譯后修飾的形式存在。這些“預(yù)備”分子不僅分布在細(xì)胞表面，還大量隱藏于細(xì)胞內(nèi)甚至細(xì)胞核中，而傳統(tǒng)抑制劑僅能作用于細(xì)胞表面靶點(diǎn)，無(wú)法觸及這些隱藏區(qū)域。

這一機(jī)制在臨床前研究中已展現(xiàn)出明確的療效潛力：在三陰性乳腺癌臨床前模型中，無(wú)論是NDL2單藥治療，還是與抗PD-1療法聯(lián)合使用，均能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，且未觀察到任何毒性反應(yīng)，為其后續(xù)臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。

基于這些積極的臨床前數(shù)據(jù)，Kazia制定了清晰的研發(fā)推進(jìn)計(jì)劃：計(jì)劃在6個(gè)月內(nèi)完成新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，并在15個(gè)月內(nèi)開(kāi)展針對(duì)晚期乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌患者的臨床試驗(yàn)。這兩類(lèi)癌癥正是PD-1抑制劑耐藥高發(fā)的適應(yīng)癥。

/ 02 /從理想到現(xiàn)實(shí)

事實(shí)上，通過(guò)降解PD-1/PD-L1蛋白改善免疫治療效果的思路，早有提出，但相關(guān)研發(fā)進(jìn)度始終較為緩慢：一是對(duì)PD-1/PD-L1降解機(jī)制的認(rèn)知不足，二是設(shè)計(jì)針對(duì)PD-1這類(lèi)跨膜蛋白的藥物難度較高。

PD-1/PD-L1的表達(dá)，受到磷酸化、泛素化、甲基化等翻譯后修飾（PTMs）的精細(xì)調(diào)控。這些修飾不僅影響蛋白的功能活性，還直接決定其能否被降解系統(tǒng)識(shí)別。

但此前學(xué)界對(duì)這一過(guò)程的理解尚不充分，難以找到精準(zhǔn)靶向的技術(shù)突破口。早期臨床試驗(yàn)也只能?chē)L試?yán)脜⑴cPTMs信號(hào)通路的分子靶向藥物，實(shí)現(xiàn)PD-1/PD-L1的間接降解。例如針對(duì)PD-1泛素化的藥物探索：USP22抑制劑Rottlerin與Morusin、CSN5抑制劑姜黃素等。

隨著以PROTAC（蛋白水解靶向嵌合體）為代表的新型蛋白降解劑問(wèn)世，一眾“降解型藥物”正從靶向癌蛋白延伸至免疫通路。

遺憾的是，現(xiàn)有降解技術(shù)對(duì)跨膜蛋白的“適配性”不足：當(dāng)前主流的靶向蛋白降解技術(shù)（如PROTAC、分子膠），均依賴(lài)細(xì)胞內(nèi)的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，而該系統(tǒng)僅能降解可被E3連接酶識(shí)別的胞內(nèi)蛋白。PD-1/PD-L1作為跨膜蛋白，其結(jié)構(gòu)特性使其難以被該系統(tǒng)捕獲，無(wú)法實(shí)現(xiàn)有效降解。

為突破跨膜蛋白降解的技術(shù)瓶頸，研究者轉(zhuǎn)向了溶酶體依賴(lài)的降解策略，如LYTAC（溶酶體靶向嵌合體）、AbTAC（抗體靶向嵌合體）等。這類(lèi)技術(shù)通過(guò)引導(dǎo)膜蛋白進(jìn)入溶酶體實(shí)現(xiàn)降解，且LYTAC在適配分子大小上具備優(yōu)勢(shì)，無(wú)論是較大的肽類(lèi)還是小分子均可兼容。

但LYTAC也存在明顯局限，尤其在藥代動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)方面表現(xiàn)不佳，導(dǎo)致其實(shí)際應(yīng)用范圍受限。

在此背景下，雙環(huán)肽類(lèi)PD-L1降解劑NDL2的出現(xiàn)，堪稱(chēng)蛋白降解技術(shù)的一次突破。

盡管目前尚未檢索到相關(guān)專(zhuān)利信息，但從公司公告可知，NDL2的雙環(huán)肽結(jié)構(gòu)具備小分子的穿透性，能夠穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，甚至抵達(dá)細(xì)胞核，覆蓋傳統(tǒng)抗體無(wú)法觸及的靶點(diǎn)區(qū)域。這種結(jié)構(gòu)特性，讓NDL2實(shí)現(xiàn)了對(duì)PD-L1蛋白的“全方位”降解。

更關(guān)鍵的是，NDL2的降解具有高度選擇性：僅針對(duì)經(jīng)過(guò)翻譯后修飾、具備功能活性或即將釋放的PD-L1蛋白，不會(huì)無(wú)差別清除無(wú)活性的蛋白分子。這既提升了療效的精準(zhǔn)性，也進(jìn)一步降低了潛在毒副作用風(fēng)險(xiǎn)。

可以說(shuō)，NDL2的出現(xiàn)是膜蛋白降解領(lǐng)域的一次重要探索，為膜蛋白降解技術(shù)的發(fā)展提供了新方向與參考。

/ 03 /PD-1 plus再補(bǔ)充

從產(chǎn)業(yè)角度看，NDL2也是應(yīng)對(duì)當(dāng)前免疫治療“內(nèi)卷”的一種新思路。

隨著PD-1抑制劑臨床應(yīng)用的不斷普及，全球已有超30款PD-(L)1抑制劑獲批上市。為更好滿足臨床需求，企業(yè)紛紛布局雙抗研發(fā)，PD-1/IL-1、PD-1/CTLA-4等雙靶點(diǎn)組合成為研發(fā)熱點(diǎn)；同時(shí)，PD-1抑制劑與ADC、小分子抑制劑的聯(lián)用策略也在持續(xù)推進(jìn)，這些探索共同構(gòu)成了IO2.0時(shí)代的核心方向。

而PD-（L）1降解劑的核心價(jià)值，在于其與雙抗、聯(lián)用療法等現(xiàn)有路徑并非競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，而是對(duì)IO2.0治療體系的補(bǔ)充與完善。Kazia首席執(zhí)行官評(píng)論道：“該協(xié)議使Kazia處于下一代腫瘤免疫學(xué)的前沿。”

正是看中這種“補(bǔ)充性”價(jià)值，公司正計(jì)劃探索NDL2與旗下PI3K抑制劑paxalisib及VEGF抑制劑EVT801的聯(lián)用潛力，希望通過(guò)多通路協(xié)同，進(jìn)一步激活免疫系統(tǒng)、提升治療反應(yīng)率。

其中，paxalisib是一款針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的PI3K抑制劑，已進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)階段。機(jī)制上，paxalisib與NDL2聯(lián)合有望實(shí)現(xiàn)雙重免疫增強(qiáng)：一方面抑制PD-1信號(hào)通路，另一方面減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）數(shù)量，從而放大抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，paxalisib能夠穿透血腦屏障（BBB），這在腦腫瘤治療中尤為重要；Kazia的這一布局也暗示，NDL2本身或具備穿越血腦屏障的潛力。

當(dāng)然，PD-（L）1降解劑的研發(fā)仍處于早期階段，未來(lái)還需突破一系列挑戰(zhàn)。與PROTAC技術(shù)類(lèi)似，如何進(jìn)一步提升降解效率與特異性、如何優(yōu)化制劑的穩(wěn)定性與藥代動(dòng)力學(xué)特性、如何在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證其對(duì)不同癌癥類(lèi)型的療效，以及如何長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)用藥安全性等問(wèn)題，均需持續(xù)探索。

但隨著膜蛋白降解技術(shù)的不斷成熟，包括雙環(huán)肽策略在內(nèi)，跨膜蛋白降解的技術(shù)壁壘正逐步降低。國(guó)內(nèi)方面，沈陽(yáng)藥科大學(xué)設(shè)計(jì)的BMS-37-C3、中科院開(kāi)發(fā)的IFLD、中山大學(xué)研發(fā)的Pep-TAC，以及LYTAC等蛋白降解策略，已實(shí)現(xiàn)PD-(L)1在細(xì)胞內(nèi)的降解，部分策略具備從科研向產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化的潛力。

當(dāng)“阻斷”不再足夠，“降解”或許是重啟免疫反應(yīng)的下一把鑰匙。