創(chuàng)新藥“矯枉過正”

在經(jīng)歷了一輪強勁上漲后，創(chuàng)新藥行業(yè)正處于擠泡沫階段。對于行業(yè)而言，這是正常現(xiàn)象，也是重歸理性、螺旋向上的必經(jīng)之路。但從某種程度上看，當前市場似乎用力過猛，呈現(xiàn)出從一個極端走向另一個極端的態(tài)勢。

10月份，主要指數(shù)均出現(xiàn)上漲，然而代表中國創(chuàng)新藥核心力量的恒生生物科技指數(shù)卻下跌13%，其中部分龍頭公司的下跌趨勢更為明顯。

信達生物的情況便是典型：其通過百億規(guī)模的BD合作實現(xiàn)“借船出海”，本該是行業(yè)矚目的進展，股價卻不漲反跌；如今，再鼎醫(yī)藥也遭遇了類似局面。

10月24日，在2025年AACR-NCI-EORTC大會上，再鼎醫(yī)藥以口頭報告的形式，公布了其DLL3 ADC藥物ZL-1310的全球1期研究更新數(shù)據(jù)。

對于再鼎醫(yī)藥而言，這是一份分量十足的成績單。在患者樣本量顯著增加的情況下，ZL-1310仍延續(xù)了過往的良好表現(xiàn)[1]。國內(nèi)外多家投行認為，這是符合預(yù)期的成績。比如，在海外投行CANTOR看來，當前數(shù)據(jù)支持啟動注冊性3期臨床試驗，也為加速批準提供了有力支撐。

不過，再鼎醫(yī)藥的股價依舊不漲反跌。

當然，股價下跌并非毫無緣由，其根源在于市場對于數(shù)據(jù)存在“分歧”。市場的主要焦點在于，與競品的對比來看，ZL-1310 DoR（緩解持續(xù)時間）等部分數(shù)據(jù)可能不具備優(yōu)勢，意味著競爭力可能有所削弱。

雖然對任何單臂試驗結(jié)果進行跨試驗對比并不科學，因為患者基線特征差異與樣本量較小均可能對其產(chǎn)生影響，這在PFS等關(guān)鍵指標尤其如此，但在市場情緒的主導下，仍造就了再鼎醫(yī)藥的下跌。

對此，CANTOR在研報中指出，市場對不同試驗間數(shù)據(jù)的對比反應(yīng)過度了。這恰恰體現(xiàn)了當前市場風格的切換。過去，任何看得見的利好，都能覆蓋潛在疑慮，成為股價上漲的理由；如今，任何細微的疑慮，都能蓋過可見的利好，成為股價下跌的動力。

/ 01 /謹慎合理但得不出結(jié)論

任何時候謹慎是正確的，但不代表市場的過度反應(yīng)，就是合理的調(diào)整范疇。市場對于ZL-1310最新更新的1期數(shù)據(jù)的理解，或許就是如此。

在再鼎醫(yī)藥數(shù)據(jù)更新后，市場對于ZL-1310的焦點，主要在于PFS等數(shù)據(jù)的跨實驗比對上。這確實是需要考慮的維度，只是現(xiàn)階段難以通過“比較”的方式得出結(jié)論。

首先，ZL-1310此次公布的數(shù)據(jù)，基于1期臨床試驗中所有劑量遞增隊列的匯總結(jié)果，而非3期推薦劑量（1.2mg/kg、1.6mg/kg）的數(shù)據(jù)。劑量分布過于分散，必然對整體效果產(chǎn)生一定影響；并且，1.2mg/kg、1.6mg/kg患者還在繼續(xù)入組中，數(shù)據(jù)還在成熟。

其次，與其它二線小細胞癌治療獲批藥物、在研藥物相比，ZL-1310入組患者維度完全不同。考慮到真實患者的需求，ZL-1310目前入組的患者中，90%為PD-1經(jīng)治，44%的患者接受過2種前線治療后失敗，還有腦轉(zhuǎn)移患者，以及10%的患者曾接受過DLL3雙特異性抗體治療治療。

在日前的線上交流會上，再鼎醫(yī)藥總裁、全球研發(fā)負責人Rafael G. Amado, M.D.表示，“ZL-1310入組的主要是難治患者”。對于小細胞癌這種本身進展就快的患者群體來說，入組基線越差，代表了疾病進展可能更快。

在臨床中，也確實觀察到了類似現(xiàn)象。“在第一次隨訪掃描之前，就已經(jīng)進展了；另外一些接受了較低劑量的藥物，導致較早出現(xiàn)進展，最終影響PFS數(shù)據(jù)。”Rafael表示。

上述觀點也得到了海外投行的認可。“目前判斷三款藥物（ZL-1310 、IDE849、ABBV-706）的持久性優(yōu)劣為時尚早”[2]， CANTOR在其研報中指出簡單對比PFS數(shù)據(jù)是不客觀的。其觀點基于三個維度得出。

第一，是入組患者區(qū)域、特征的不同。比如，IDE849的一期劑量遞增數(shù)據(jù)僅來自中國單一地區(qū)的試驗，ZL-1310開展的是全球多中心一期試驗，后者患者群體更具代表性。此外，ZL-1310的試驗納入了伴有癥狀性腦轉(zhuǎn)移的患者，而多數(shù)競品試驗均排除了此類患者。

第二，前線治療的選擇也會有差異。ZL-1310試驗中17%的患者此前接受過拓撲異構(gòu)酶1（TOPO1）抑制劑治療 ——可能導致患者對同樣以TOPO1為作用機制的ADC藥物產(chǎn)生耐藥性。目前尚不清楚IDE849與ABBV-706的試驗是否納入了既往接受過DLL3靶向治療或TOPO1抑制劑治療的患者。

第三，患者的狀態(tài)更是差別巨大。IDEAYA公司IDE849試驗中95%的患者ECOG體力狀態(tài)評分為1分（ECOG PS 1，代表患者有輕微癥狀，能自由走動并從事輕體力活動），而ZL-1310試驗中這一比例為70%——這意味著IDE849的入組患者身體狀態(tài)相對更好。

同樣，拿ZL-1310的DoR數(shù)據(jù)去跟Tarlatamab等相比，也不符合邏輯，因為治療的患者群體完全不同。

所以，就現(xiàn)階段市場希望通過競品“比較”的方式來一分高低，還不現(xiàn)實。

/ 02 /值得肯定的4個客觀真相

對于1期單臂的2L+ SCLC生存期數(shù)據(jù)，其主要目的是支持后續(xù)3期臨床試驗，進一步觀察是否具備獲得加速批準的趨勢。基于上述邏輯，核心觀察維度是響應(yīng)率是否足夠、持續(xù)緩解時間長短，以及從獲益亞組的細節(jié)、安全性等數(shù)據(jù)中，探尋ZL-1310的潛在上限。從上述維度來看，ZL-1310的表現(xiàn)值得肯定。

“數(shù)據(jù)支持加速批準”

CANTOR認為，“從整體數(shù)據(jù)來看，ZL-1310的表現(xiàn)實則相當強勁”。一個重要因素是，在加速批準的核心評估指標客觀緩解率（ORR）與緩解持續(xù)時間（DoR）方面，ZL-1310表現(xiàn)不錯。

ORR方面，1.6mg/kg（3期臨床推薦劑量之一）劑量的ZL-1310 ，在 19例二線患者中的最佳客觀緩解率為68%。這并不意味著ZL-1310絕對強于現(xiàn)有獲批藥物Tarlatamab，正如上文所說，任何跨實驗對比都是不客觀的，尤其是單臂實驗。但這讓市場看到了ZL-1310獲得加速批準的可能。因為，Tarlatamab的1-3期臨床結(jié)果，ORR在23.4%-40%之間[3,4,5]。如果ZL-1310能夠持續(xù)保持上述結(jié)果，顯然會獲得監(jiān)管認可。

而在中位緩解持續(xù)時間（mDoR）方面，ZL-1310預(yù)計為6.1個月。這同樣是符合預(yù)期的表現(xiàn)。

首先，6.1個月的mDoR數(shù)據(jù)本身并不差。CANTOR在其研報中指出，6個月的DoR已滿足FDA的最低批準標準。也就是說，即便3期臨床試驗復刻當前數(shù)據(jù)，也足以支撐藥物獲批。

其次，最終3期臨床試驗的mDoR數(shù)據(jù)可能會較當前出現(xiàn)更大波動。正如上文所說，當前數(shù)據(jù)涵蓋了不同劑量組。劑量分布過于分散，必然會對整體效果產(chǎn)生一定影響。鑒于3期推薦劑量（1.2mg/kg、1.6mg/kg）潛在響應(yīng)率更佳，未來可能帶來更持久的緩解。

總體來看，無論是ORR還是DoR數(shù)據(jù)，ZL-1310所呈現(xiàn)的結(jié)果均是積極的。“首次披露的基于1期單臂的2L+ SCLC生存期數(shù)據(jù)大致符合預(yù)期。”國內(nèi)投行浦銀國際持有同樣的觀點。

覆蓋更廣泛的群體

通過對亞組的剖析，ZL-1310最新的成績單值得進一步肯定。

首先，針對腦轉(zhuǎn)移患者，ZL-1310效果極為突出。Tarlatamab目前的獲批適應(yīng)癥中，明確排除了有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者；而ZL-1310在32例無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者中，治療反應(yīng)優(yōu)于其他任何患者亞組，ORR達66%，其中既往未接受過腦部放療的患者ORR更是高達80%[1]。這意味著，ZL-1310的介入，有望讓患者無需中斷全身治療，就能對病灶產(chǎn)生療效。如果最終能夠覆蓋腦轉(zhuǎn)移患者，ZL-1310是極具顛覆力的，當前腦轉(zhuǎn)移的SCLC患者的標準治療為放療，該療法不僅效果有限，安全性也有待提升，存在輻射等風險。

其次，ZL-1310或能克服Tarlatamab耐藥問題。結(jié)果顯示，在7例既往接受Tarlatamab治療后進展的患者中，有3例接受ZL-1310治療后出現(xiàn)緩解[1]。ZL-1310在抗原耗竭的情況下依然能產(chǎn)生療效，可見其活性較強，具備與其他療法形成互補的潛力。

最后，即使是DLL3表達陰性的患者，ZL-1310也可能起效。研究團隊觀察到，4例腫瘤檢測結(jié)果為DLL3表達陰性的患者，接受ZL-1310治療后產(chǎn)生了反應(yīng)[1]。從DS-8201來看，旁殺效應(yīng)的存在，讓ADC對低表達甚至是無表達的腫瘤也有不錯的效果，極具顛覆性。初步的結(jié)果，或許反映了ZL-1310也有類似的效果。

綜合來看，此次ZL-1310更新的臨床數(shù)據(jù)，充分證明其在療效層面，有望覆蓋更廣泛的群體。而安全性數(shù)據(jù)，更是支撐了這一點。

成為標準治療的基石方案

對于任何腫瘤藥物，脫離安全性談療效，本質(zhì)上是不嚴謹?shù)模绕涫窃谛〖毎╊I(lǐng)域。

從直接影響來看，安全性關(guān)系到患者能否耐受治療；從長遠價值來看，安全性更是決定藥物能否實現(xiàn)兩大關(guān)鍵突破的核心：一是從二線療法躍升至一線療法，二是能否與其他療法聯(lián)合以提升治療效果。要達成這兩點，足夠良好的安全性是前提。

總體來看，ZL-1310的安全性優(yōu)勢較為突出。

從整體數(shù)據(jù)來看，在115例接受ZL-1310治療的患者中，3級及以上治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率為20%，嚴重治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為8%[1]；而在Tarlatamab的DeLLphi-304研究中，3級TRAEs發(fā)生率達27%，嚴重TRAEs發(fā)生率更是高達28%[5]。

上述數(shù)據(jù)并非ZL-1310的最佳安全性表現(xiàn)。正如前文所述，其1期臨床總?cè)巳汉w6個劑量組，高劑量組的安全性風險相對更高。而在潛在的3期臨床推薦劑量（1.2mg/kg或1.6mg/kg）下，安全性表現(xiàn)可能更優(yōu)。

以1.6mg/kg劑量組為例，該組3級及以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率僅為13%，嚴重治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為9%，且未出現(xiàn)因毒性反應(yīng)導致的治療終止案例[1]。CANTOR認為，這一特性對于一線聯(lián)合治療（如聯(lián)合化療和/或 PD-(L)1抑制劑）至關(guān)重要，有助于維持治療劑量強度。

相比于其它ADC，ZL-1310的ILD反應(yīng)極低。在1.2-1.6mg/kg劑量組中，僅在3% 的患者中觀察到ILD，且均為1級。“相比于其它ADC產(chǎn)品，能大幅降低治療中斷概率，更適合長期或聯(lián)合用藥場景”[2]，CANTOR在報告這樣表示。

綜合來看，安全性優(yōu)勢讓ZL-1310向一線聯(lián)合治療推進的路線圖更加清晰。

與此同時，良好的安全性還為ZL-1310帶來了更高的治療依從性。作為一款TCE藥物，Tarlatamab的核心短板是易誘發(fā)細胞因子釋放綜合征與神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)——盡管DeLLphi-304研究顯示，這些不良反應(yīng)多為低級別，但仍需臨床介入管理，且關(guān)鍵痛點在于無法預(yù)判不良反應(yīng)的發(fā)生階段，因此其給藥方案極為繁瑣。

具體來看，Tarlatamab需通過60分鐘靜脈輸注給藥，且劑量需逐步遞增：第1周期第1天給藥1mg，第1周期第8天、第15天各給藥10mg，后續(xù)每2周給藥10mg（每周期28天）。在前兩次輸液期間，患者最初需在醫(yī)院接受48小時監(jiān)測，即便后續(xù)試驗方案調(diào)整，仍需在門診接受6-8小時監(jiān)測[2]。

這種復雜的給藥與監(jiān)測流程，無論是對患者還是醫(yī)務(wù)人員，都帶來了不小的挑戰(zhàn)。而ZL-1310則不存在這類問題。

鑒于在安全性與療效上的雙重突出表現(xiàn)， ZL-1310有潛力成為當前小細胞肺癌領(lǐng)域研究中，最具競爭力的一線治療藥物之一，這也是再鼎醫(yī)藥下定決心，開展公司第一個全球注冊性臨床的邏輯所在。

執(zhí)行力下的加分項

實際上，ZL-1310的全球1期研究數(shù)據(jù)更新，還讓市場看到了再鼎醫(yī)藥的執(zhí)行力為其帶來的加分項。

當前，小細胞癌治療目前正處于搶時間的窗口。一直以來，小細胞癌屬于難治性疾病，例如在二線治療中，很長時間僅有化療方案可用。這種情況下，臨床試驗只需以化療作為對照即可。然而，一旦有率先獲批的藥物出現(xiàn)，治療標準被改寫之后，后續(xù)試驗就需要重新設(shè)計對照組，這不僅會拉長研究周期，還會增加試驗難度。

“誰能率先成為一線治療藥物/方案，誰就能占據(jù)市場主導地位——這將基本關(guān)閉后續(xù)競品的市場機會窗口，留給后來者的改進空間將極為有限。”在研報中，CANTOR特意強調(diào)了這一點。

而再鼎醫(yī)藥有望通過其執(zhí)行力，搶占這一窗口。

此次ZL-1310的1期臨床試驗，共納入115名接受鉑類化療后病情進展的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者；相較于此前ASCO會議期間公布的33例患者數(shù)據(jù)，短短半年時間，樣本量實現(xiàn)了大幅擴充。

對于熟悉ZL-1310臨床節(jié)奏的人而言，或許并不陌生。ZL-1310于2024年1月在美國完成首例患者入組，同年3月完成中國首例患者入組，在不到兩年時間內(nèi)便推進至全球關(guān)鍵注冊性3期臨床試驗。

截至目前，ZL-1310在二線及以上小細胞肺癌的加速批準進程中處于領(lǐng)先地位，預(yù)計于2027年末至2028年初獲批；此外，公司計劃在2026年啟動一線治療的3期關(guān)鍵試驗。ZL-1310在所有ADC等新機制藥物中，存在1.5年-2年的領(lǐng)先時間。

如果ZL-1310利用效率優(yōu)勢順利突圍，必然有希望成為重要一極。

基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，CANTOR認為ZL-1310、IDE849與ABBV-706有望成為小細胞肺癌領(lǐng)域最具競爭力的三大候選藥物。

浦銀國際也在本周發(fā)布的一份研報中表示，1.5-2年的領(lǐng)先時間，疊加上述療效安全性優(yōu)勢，將有助于ZL-1310占據(jù)相當?shù)氖袌龇蓊~。

/ 03 /中國創(chuàng)新藥出海新挑戰(zhàn)

只是，從結(jié)果來看，市場更愿意為潛在的謹慎買單，而非看得見的客觀事實。這并非再鼎醫(yī)藥獨有的遭遇，信達生物亦是如此。盡管其通過CO-CO模式出海的舉措足夠重磅，無論當下還是未來的收益都充滿無限可能，但市場仍然不為所動。

這既反映了市場的情緒，也在某種程度上體現(xiàn)了中國創(chuàng)新藥出海面臨的新挑戰(zhàn)。無論是信達生物還是再鼎醫(yī)藥，本質(zhì)上都是中國創(chuàng)新藥出海進入新階段的標志：“賣青苗”模式之外，也有新選項。

信達生物的意圖，是通過CO-CO模式與武田制藥聯(lián)手，積累全球出海經(jīng)驗，最終實現(xiàn)循序漸進的出海布局。

再鼎醫(yī)藥則更為 “激進”，希望自主開展全球3期臨床試驗。一方面，這能讓公司獲取最大價值；另一方面，也有望使其成為國內(nèi)少數(shù)具備自主出海能力的企業(yè)之一，既加快研發(fā)進度，又能占據(jù)主導權(quán)。

但無一例外，無論是新的出海模式還是臨床數(shù)據(jù)，都引發(fā)了非客觀的擔憂，最終主導了股價下跌。本質(zhì)上，市場尚未從過去的BD模式認知中走出來，未能進一步理解中國創(chuàng)新藥企業(yè)的戰(zhàn)略意圖。

當然，我們有理由相信，這種情緒層面的影響只是暫時的。畢竟，無論是信達生物還是再鼎醫(yī)藥，上述研發(fā)進展為企業(yè)帶來的價值增長都是實打?qū)嵉摹ｋS著這些成果持續(xù)落地兌現(xiàn)，必然也會逐步扭轉(zhuǎn)市場的現(xiàn)有認知。

盡管短期市場情緒可能出現(xiàn)波動，但 “基本面是核心驅(qū)動因子” 這一邏輯永遠不會過時。

參考文獻：

[1]：《Zocilurtatug pelitecan(ZL-1310)AACR-NCI-EORTC 2025 Highlights》

[2]：《Takes on Zocilurtatug's TRIPLE Update》

[3]：《Tarlatamab, a First-in-Class DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager, in Recurrent Small-Cell Lung Cancer: An Open-Label, Phase I Study》

[4]：《Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer》

[5]：《Tarlatamab in Small-Cell Lung Cancer after Platinum-Based Chemotherapy》